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分子动力学 (MD) 模拟可以深入了解复杂的过程，但准确的 MD 模拟需要昂贵的量子力学计算。对于较大的系统，使用高效但不太可靠的经验力场。机器学习力场（MLFF）提供与从头计算方法相当的精度，速度更快更高效，但难以模拟大分子中的长程相互作用。
Google DeepMind、柏林工业大学（Technische Universität Berlin）和卢森堡大学（University of Luxembourg）的研究人员提出了一种通用方法 GEMS，通过对「自下而上」和「自上而下」分子片段进行训练，来构建用于大规模分子模拟的准确 MLFF。
GEMS 允许以从头计算级别的质量，对超过 25,000 个原子进行纳秒级 MD 模拟，正确预测聚丙氨酸中不同螺旋基序之间的动态振动，并与溶剂化 Crambin 中大规模蛋白质-水波动的太赫兹振动光谱产生良好的一致性。该团队分析表明，从头开始精度的模拟对于理解动态生物分子过程是必要的。
研究以「Biomolecular dynamics with machine-learned quantum-mechanical force fields trained on diverse chemical fragments」为题，于 2024 年 4 月 5 日发布在《Science Advances》。
分子动力学（MD）模拟通过计算化学和生物过程中单个原子的运动，为理解分子属性和功能提供了解释。
然而，由于精确求解多体薛定谔方程的难度，目前仅适用于短期内少量原子的模拟，而近似的经验力场（FF）则因其计算效率而广泛应用于较大系统的模拟。
在需要额外准确性和灵活性的情况下，如研究酶反应时，量子力学/分子力学（QM/MM）模拟提供了一种替代方案，即将系统分为用从头算方法建模的小 QM 区域和用 FF 描述的大 MM 区域。
近年来，机器学习力场（MLFF）作为一种新的 MD 模拟手段出现，它结合了传统 FF 的计算效率和量子化学方法的高精度，通过在从头算参考数据上训练机器学习模型来预测能量和力，无需显式求解薛定谔方程。
虽然在小到中等规模系统的模拟中，MLFF 取得了成功，但构建适用于大型异质系统（如蛋白质或其他生物相关系统）的 MLFF 仍面临挑战。
在最新的工作中，Google DeepMind 和卢森堡大学的研究人员提出了一种为大规模分子模拟构建精确 MLFF 的通用方法，称为 GEMS。
基于分而治之的原则，大型异质系统的 MLFF 在不同大小的分子片段上进行训练，这些分子片段仍然适合电子结构计算。这些碎片并不构成更大系统的分区；相反，它们可以是重叠的部分，甚至只是在结构上与原始系统相关。
在评估 MLFF 时，不会直接使用这些片段，而是仅在训练过程中使用，从而了解较大系统中存在的相关物理化学相互作用。
根据这些片段数据（包括水或溶剂分子），ML 模型推断重组原始系统，并能够预测完整的势能表面（PES），包括与溶剂的相互作用，这使得 GEMS 能够成功解决从头开始质量生物分子模拟的长期挑战。因此，GEMS 指的是使用以这种方式构建的 MLFF 运行分子模拟的一般原理。
虽然 MLFF 可以成功地从小分子中学习局部化学相互作用，但需要足够数量的较大片段来学习推广到更大系统所需的远程效应，并相对于从头开始的基本事实实现高预测精度（能量为 0.450 meV/atom，力为 36.704 meV/Å）。
在这里，科学家依赖于最近提出的 SpookyNet 架构，该架构通过将物理驱动的交互项嵌入到 ML 架构中并从参考数据中学习其参数来显式地模拟色散和静电。
研究人员注意到 SpookyNet 模型并不是第一个明确模拟远程静电的模型，其他模型也遵循类似的方法。此外，原子核之间短程排斥力的经验项提高了模型对强键畸变的稳健性。
SpookyNet 还包括一种描述非局部电荷转移等效应的机制，而其他 MLFF 通常无法做到这一点。当使用适当的参考数据进行训练时，这些组件共同使模型能够推广到更大的分子。
图示：自上而下和自下而上片段的生成。（来源：论文）
至关重要的是，这使得 GEMS 能够解释合作的远程效应，这对于传统的 FF 来说是困难或不可能的。虽然小片段的大量参考数据主要用于学习短程相互作用的稳健「基线」表示，但额外的较大片段允许 GEMS 还捕获长程相互作用以及不同相互作用尺度之间的相互作用。用同样的方式，也可以囊括溶剂效应（通过明确描述与溶剂分子的相互作用）。
研究证明，GEMS 可以学习从此类片段数据中准确地模拟大规模现象，例如协作偏振效应，从而与从头开始的地面事实实现密切一致。
然而，MLFF 的质量和可靠性应该通过其对实验测量的预测来判断，例如，GEMS 能够定量重现有关不同温度下聚丙氨酸系统螺旋稳定性的实验结果，并正确描述溶剂化的 46 个残基蛋白质（crambin）的太赫兹红外（IR）振动光谱。
图示：使用 GEMS 精确模拟聚丙氨酸系统。（来源：论文）
使用传统的经验 FF 很难实现这一点，传统的经验 FF 不考虑集体多体相互作用，因此产生最多是定性的大规模振动模式，通常会在 25 至 150 cm−1 光谱区域内出现峰结构的模糊和振幅的夸大。
GEMS 适用于模型肽和含 8205 个明确水分子（>25,000 个原子）的水溶液中的 46 残基蛋白质 Crambin 的 MD 模拟。与传统的 FF（例如 AMBER99SB-ILDN）相比，GEMS 更接近根据密度泛函理论计算的能量和力。
图示：Cambin 中的半胱氨酸/精氨酸残基。（来源：论文）
研究结果揭示了聚丙氨酸肽折叠途径中以前未知的中间体以及 α-螺旋和 310-螺旋之间的动态平衡。
在溶剂化 Crambin 的模拟中，GEMS 表明蛋白质运动在性质上有所不同，与传统 FF 的计算相比，PES 更平滑，振动更柔和，显示出对比的短时标和长时标动态。
低频振动模式很大程度上决定了蛋白质的自由能；该团队的结果表明，为了充分理解生物分子的动态过程，可能需要从头开始进行精确地计算模拟。
图示：Crambin 在太赫兹时间尺度上的红外光谱。（来源：论文）
结语
GEMS 的未来工作可能包括将其扩展到更大系统和更长时间尺度的模拟，以及可能的扩展包括纳入核量子效应，这些都可能为研究大分子系统的动态提供新的视角。
虽然 GEMS 在计算效率上优于从头算计算，但仍低于传统 FF。此外，GEMS 在评估时通常需要更多的内存，这限制了可模拟的最大系统大小。尽管如此，GEMS 仍然能够在保持从头算精度的同时模拟数千原子系统的几纳秒动态。
使用精确的 MLFF 的另一个优势在于能够获得任意导数，包括化学衍生物。这可能使得针对局部突变优化可观测量成为可能，从而在药物设计和蛋白质工程中发挥重要作用。
图示：实现精确的量子力学蛋白质-蛋白质相互作用：ACE2（蓝色）和 SARS-CoV 刺突蛋白 RBD（红色）的气相结合曲线。（来源：论文）
GEMS在模拟蛋白质-蛋白质相互作用方面展现出应用潜力，例如在模拟 ACE2 与 SARS-CoV-1 和 SARS-CoV-2 变体的 RBD 结合时，GEMS 提供了更强的结合能预测，这可能对理解病毒如何与宿主细胞相互作用具有重要意义。
虽然目前GEMS使用的片段是特定于系统的，但未来的发展可能会使其能够覆盖更广泛的系统范围，从而实现具有化学可转移性和尺寸可扩展性的「通用」MLFF，这将进一步推动 GEMS 在多个领域的应用。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4397
