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腾讯提出蛋白质研究AI模型,预测准确率刷新纪录,入选Nature子刊

蛋白质相互作用(PPI)可以说是人体最重要的分子事件之一,事关人体生长发育、新陈代谢,是疾病治疗干预的重要来源,PPI失调会导致癌症等疾病发生,因而该领域也是医药行业关注的研究热点。

为了更好地预测和解读PPI,并深入挖掘相关分子信息,2023年3月,腾讯 AI Lab 联合香港科技大学、中国科学院大学相关团队,将深度学习领域的层次图学习技术引入PPI研究,提出了一种双视图层次图学习模型(HIGH-PPI),模型被证明在PPI研究中具有更高的预测准确性和更好的可解释性,研究成果在知名国际学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)发表。

人类蛋白质组学数据分析表明,人体的PPI网络涉及约65万个相关接触位点。处理这样量级的数据,人工智能的效率要明显高于人类,相关技术引入可以更加高效、准确地帮助人们找出重要信息,促进靶向药物的开发和癌症等疾病的治疗。

这项研究是腾讯 AI Lab 对PPI层次问题建模的首次尝试,得到了审稿人的高度评价,被视为生物信息领域一项富有潜力的创新贡献,文章也得到了学界的认可,被选入《自然-通讯》年度编辑精选文章合集。

引入深度学习技术,首次提出模拟自然PPI层次结构的模型

为了高效且低成本地绘制出人类蛋白质相互作用组,近年来,研究领域越来越多地使用计算方法来自动预测PPI,其中就包括深度学习的引入,但是,此前尚未出现用于模拟自然PPI层次结构的模型。

在HIGH-PPI模型中,腾讯 AI Lab 研究团队创建了一种层次图,包含蛋白质外顶视图和蛋白质内底视图。顶视图描述蛋白质之间的相互作用,每种蛋白质就是一个节点,蛋白质之间的相互作用就是图的边;而底视图描述每种蛋白质内部的信息,关键氨基酸或残基组合就是图的节点,物理位置相邻的残基以边相连。

图示  描述已自动生成

图1:蛋白质结构和网络结构都对PPI的准确预测至关重要。(a)蛋白质序列通常能提供关于PPI的细节信息,但它也可能导致PPI的预测准确性降低,例如不具备序列相似性的两个蛋白质(SERPINA1、3)可能和同一蛋白质(ELANE)在相同作用界面发生PPI;(b)包含网络结构信息的PPI,将蛋白质区分为不同的社区,社区内的蛋白质之间存在密集的交互,而社区之间通常只有微弱的连结;(c)HIGH-PPI具备双视图层次,顶视图包含网络结构信息,底视图包含蛋白质结构信息。

此前,业内学者大多关注PPI的外部层次(交互作用组学)或内部层次(蛋白质组学),并未考虑PPI本身的层次结构。

HIGH-PPI模型受到生物学家研究方法的启发,使用两个图神经网络(GNN), 从两个视角分别进行学习。通过具体案例和统计实验,研究发现在端到端模型中,两个层次之间存在相互增益关系,缺失任一层次的结构信息都将损害机器学习模型的性能。

图2:将HIGH-PPI(红色)与四种主流模型 GNN-PPI、PIPR、DrugVQA和RF-PPI对比。(a)PPI预测精确率-召回率曲线;(b)PPI网络扰动下模型鲁棒性测试;(c)分布外场景下模型泛化性测试;(d)各PPI类别下精度测试。

据介绍,模型的架构设计主要有两个层面的考虑:

首先,在蛋白质组学层面,蛋白质序列信息通常能提供关于PPI的细节信息,但是在预测PPI方面准确率较低。例如,两种蛋白SERPINA1、SERPINA3分别与ELANE蛋白在同一局部位置发生相互作用,SERPINA1、3之间结构相似性较高,但是序列相似性较低(见图1a)。在这种情况下,结构信息对预测PPI很重要,仅依靠序列信息难以让模型作出准确的预测。

其次,在交互作用组学层面,模型关注PPI网络结构,倾向于将蛋白质划分为不同的社区,社区内的蛋白质之间存在密集的交互,而社区之间通常只有微弱的连结(见图1b)。先前研究已经证明,PPI网络的结构属性能够预测缺失的链接,发现未知的PPI。

图3:蛋白内视图带来增益。(a)引入蛋白质3D信息显著提升预测性能,且在保证输入信息相同的前提下,图结构(Graph)相对循环神经网络(RNN)和卷积神经网络(CNN)具有明显优势;(b)和基线(蓝色点虚线)对比,采用相同的输入信息训练后,图结构数据对蛋白结构误差表现出高容忍度;此外,图结构数据还具备较高的可解释性,例如(c)精确识别蛋白中对接位点和(d)对残基的属性重要性打分。

图4:交互作用组学信息的应用。(a)PPI网络节点度(左)和社区属性(右)分别与PPI预测结果F1分数的高相关性;(b)不同链路预测方法的F1分数,有效的链路预测方法都倾向于高度还原PPI网络的结构属性;(c)PPI网络示意图,每个节点的面积代表它的度值,只有两条外部的边连接检测到的两个社区(左),真实计算结果显示其他链路预测方法会产生错误的链路,这可能会破坏社区的划分(中),并且在恢复节点度方面存在缺陷(右)。

预测准确率、可解释性大幅提升,为后续实验提供指导

为训练和评估HIGH-PPI,这项研究使用了STRING数据库中的人类PPI数据集,包含1,690种蛋白质和7,624个PPI。

对比发现,HIGH-PPI的表现超出四种业内现有预测模型,和排名第二的GNN-PPI相比表现提升4.42%。为了模拟实际应用中的数据不可靠性,研究还对PPI网络进行随机扰动,并测试其性能指标。实验证明,当测试集中存在70%的未知蛋白时,HIGH-PPI仍可保持较高精度。

机器预测、实验验证,是未来生物、医药研究的重要趋势,为了让后续的验证实验更加高效,科学家需要能够充分理解模型的预测结果,这一指标称为模型的可解释性。例如,假设HIGH-PPI预测某个蛋白质对存在催化相互作用,但识别出与催化无关的重要位点,我们将很难相信模型的决定。

这项研究将模型经过学习预测的蛋白质功能域与真实数据进行对比,证明HIGH-PPI模型具有出色的可解释性,能够为后续的湿实验验证(实验室生化实验)提供可靠指导。例如,如果HIGH-PPI认为某个催化位点很重要,就可以针对特定位点,设计相应的验证实验。

图5:在没有监督的情况下自动解释残基重要性。(a)对残基重要性评分时,目标蛋白质结合面上的残基获得高分(红色),其他残基获得低分(蓝色);(b)对两种蛋白质的残基进行重要性评分,正确识别为具有催化功能的残基叠加红色,错误识别叠加黑色;(c)将5a中模型预测的重要性评分(灰色折线)与该结合反应中的真实功能域(红色)进行对比;(d)通过计算对比真实功能域与模型预测的功能域,评估PPI预测结果的可解释性。

HIGH-PPI模型是腾讯在AI+生命科学研究领域的最新研究成果,此前,团队在蛋白质相关的药物发现领域已经取得诸多领先成果,发表多项关于蛋白质结构-功能关系研究的文章,如蛋白质高精度结构模型、疾病分类、蛋白动力学建模以及蛋白质组学数据等。

长期以来,腾讯 AI Lab 致力于推动AI技术与各行业的结合,在研究与应用并重发展的策略下,腾讯AI Lab关注机器学习、计算机视觉、语音技术及自然语言处理四大方向,持续探索AI在工业、农业、医疗、医药、生命科学等领域的研究应用。 

理论
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