中美疫苗同一天进入临床阶段,看懂研发竞速背后的「不寻常」

中美疫苗同一天进入临床阶段,看懂研发竞速背后的「不寻常」


Moderna 的 mRNA 疫苗研发经历了两次加速机会。一次加速源自核算疫苗本身的特点,另一次加速来自带有争议的跳过动物测试。推进如此之快,一是 FDA 开启了快速审批程序,该程序并没有制定严格的评价标准;二是要赶上疾病爆发的节奏。然而,这一操作是否符合惯常医学伦理,仍然受到一些媒体和专家的质疑。相较于核算疫苗,中国重组疫苗是相对成熟的技术,并已获批开展临床实验。总体来说,中国五条技术方向疫苗总体进展顺利,大部分研发团队 4 月份都能完成临床前研究,并逐步启动临床试验,有的团队进展更快。

不过,无论如何加速,可以广泛用于普通人的疫苗需要等待 12 到 18 个月。面对席卷全球的疫情,这场持久战仍疫苗的价值更加凸显出来。

撰文 | 微胖、徐丹

世界卫生组织 17 日公布的最新数据显示,中国以外新冠肺炎确诊病例达到 97996 例。过去 24 小时内,贝宁、利比里亚、坦桑尼亚、巴哈马、索马里等 8 个国家和地区报告了首例确诊病例。

疫情加速席卷全球,找到一种安全有效的疫苗来预防 SARS-CoV-2 感染是当务之急,中美疫苗研发速度再次走到了前列。

3 月 16 日晚,由军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔的科研团队,宣布成功研制出重组新冠疫苗,并获批开展临床实验。同一天,Moderna 正式启动临床 I 期试验,开始在人体上接种新冠疫苗。消息出来后,Moderna 周一不顾美股市场疯狂下跌,自顾自飙升 24.4%,至 26.49 美元。

中美两支队伍如何实现加速度?成熟技术与新方法,谁可能跑得更快?疫情席卷全球驱使下,我们又该如何正确期待疫苗问世?

中美疫苗同一天进入临床阶段,看懂研发竞速背后的「不寻常」

 一 跳过常规动物测试,Moderna 的办法可行吗?

据外媒消息,美国国家卫生研究院 16 日表示,美国研发的一种新冠病毒疫苗当天开始进行第一阶段临床试验,首位入组志愿者已接受试验性疫苗注射,地点位于疫情相对比较严重的西雅图。

一家小型科技公司的运营经理,43 岁的詹妮弗·哈勒 (Jennifer Haller) 是第一位接受疫苗注射的人,她表示 :「现在人们都感到很无助。这对我来说是一个做点什么的绝佳机会。」

其他 3 名志愿者也将接受接种,总共 45 名志愿者参加此次实验,并且将在一个月后接受第二次注射。

志愿者们将分为 3 组,接受注射剂量分别为每次 25 微克、100 微克和 250 微克,以便评估不同剂量的安全性以及其诱导人体免疫反应的能力。据介绍,志愿者在完成两次疫苗注射后将接受为期一年的观察。

中美疫苗同一天进入临床阶段,看懂研发竞速背后的「不寻常」

詹妮弗·哈勒是第一名接受新冠疫苗的志愿者

以如此之快的速度进入临床一期,堪称突破。事实上,mRNA 疫苗研发经历了两次加速机会。

第一次加速源自核算疫苗本身的特点。直接将核酸物质打入人体,将「设计图纸」交到体内,机体按照「图纸」合成抗原,让正常人形成免疫记忆。由于省去了前期分离病毒,制备时间大大压缩。

在此之前,Moderna 曾创造 40 天研发出癌症疫苗的纪录。这也是包括国内创业公司在内的 mRNA 疫苗企业敢于拍胸脯在比常规疫苗研发更短时间内制备疫苗的主要根据。

然而,核酸疫苗也是疫苗,正式进入常规意义上的三期临床测试之前,原则上也遵守相同的游戏规则——进行有效性和安全性验证。

首先,将 mRNA 打入动物体内,检测是否会产生抗体;其次,用病毒攻击动物,通过「攻毒」试验看看产生的抗体是不是有保护作用。还要在动物身上对不同的剂量进行试验,确定急毒、常毒等相关数据。

没有毒理学的数据,是不可能上临床的。中国 mRNA 疫苗研发项目相关负责人 3 月 3 日在接受澎湃新闻采访时就曾表示。

由于当时(其实也包括现在)没有看到 mRNA 疫苗开展人体测试前进行动物试验的原始数据,相关负责人曾推测,更大可能是他们没有做疗效的验证,应该只做了安全性的评价,直接开启人体测试,以使得研究进程最快。

也正是在这个环节,Moderna 做了带有争议的第二次加速。

对于缺乏动物模式实验数据,Moderna 首席医学官 Tal Zaks 在接受媒体采访时表示:「我不认为在动物模型中证明这一点,是将其用于临床试验的关键途径。」

「这种疫苗采用了已有的技术,它已经达到了很高的标准,使用了我们知道可以安全用于人的东西,参加测试的人也会被严格监测。」在接受 BBC 采访时,英国帝国理工学院传染病专家 John Tregoning 表示。

据外媒 STAT News 报道,Moderna 公司的 mRNA 疫苗已经在小鼠上完成了免疫原性试验(2 针),结果良好,但是没有经过动物模型的评估,推进如此之快,一是 FDA(美国食品药品监督管理局)开启了快速审批程序,而该程序并没有制定严格的评价标准;二是要赶上疾病爆发的节奏,如果临床太晚,有效性研究无法进行。

中美疫苗同一天进入临床阶段,看懂研发竞速背后的「不寻常」

Moderna 公司 CEO 斯蒂芬 · 班塞尔,该公司率先研制出了可能的抗新冠疫苗

相比之下,其他路线的疫苗研发还多处在动物测试,以验证疫苗安全性和有效性。

据《第一财经》,从 2 月 10 日起,中国疾控中心、上海同济大学医学院和上海生物技术公司斯微生物共同设计开发出了疫苗样本(mRNA 疫苗),在 100 多只小白鼠身上注射。

在国内专家看来,大动物实验这个阶段不可少,虽然在小鼠身上可以检测出抗体,但更需要对于疫苗的安全性实验数据,比如攻毒实验、免疫原性、长期毒性、过敏原性、生殖系统毒性、长期致癌性等方面进行实验,只有拿到这些结果才能在人体上展开实验,如果连安全性都不能保障,疫苗就失去了意义,这个阶段无法跨越。

耶鲁大学微生物学家岩崎彰子解释说:「这(跳过动物测试阶段)非常不寻常。」(直接进入临床一期的人体测试)这是一场赌博,但也不符合惯常的医学伦理,International Business Time 在近期的一份报道中表示。

不过,科学家们并没有完全跳过动物测试。据 STAT News 报道,美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)的病毒学家也开始在小鼠上测试这种新疫苗,与招募人类测试参与者同一天开始。

这些小鼠显示出由针对 MERS 的类似 mRNA 疫苗产生的相同类型的免疫反应。「该水平的免疫反应足以保护小鼠免受 MERS CoV 感染。」NIAID 疫苗研究中心主任 Barney Graham 在给该外媒的回复中写道。


 二 中国「重组新冠疫苗」获批进行临床实验,「中国进度不会慢于国外」

就在 Moderna 跳过常规动物测试,快马加鞭时,3 月 16 日晚,由军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔的科研团队,也宣布成功研制出重组新冠疫苗,并获批开展临床实验。

「按照国际的规范,国内的法规,疫苗已经做了安全、有效、质量可控、可大规模生产的前期准备工作。」陈薇说。

陈薇是军事医学科学院生物工程研究所所长,曾带队抗击过 SARS 和埃博拉病毒,1 月 26 日带领团队抵达武汉开始疫苗研究,包括药学、药效学、药理毒理等研究。并完成了新冠疫苗设计、重组毒种构建和 GMP 条件下生产制备,以及第三方疫苗安全性、有效性评价和质量复核。16 日晚陈薇团队研发出的新冠疫苗通过了临床研究注册审评,获批进入临床试验。

所谓「重组新冠疫苗」实际上是把新冠病毒基因插到别的微生物里边,比如插到腺病毒里,得到一个新的腺病毒,但是它里边带有新冠病毒的基因,所以可以表达新冠病毒的抗原。

之所以不直接用新冠病毒做载体来研发疫苗,是因为新冠病毒毒性大,容易引起感染,所以用一个其他的对人类没有威胁的病毒作为载体,等于『模拟』新冠病毒,但不会引起新冠病毒感染。

重组新冠疫苗的研究从一个月前就已经开始。2 月 15 日,中科院微生物研究所就开始在动物体内测试重组的蛋白疫苗,把一个病原体最有效的抗原成份基因拿出来,进行体外重组,表达蛋白,然后制成疫苗,这种重组新冠病毒疫苗不需要场所。

美国启动研发的是 RNA 疫苗,它的载体只是一段 RNA 序列,不像重组疫苗一样有蛋白质等「包装」,国内一位免疫专家在接受《环球时报》采访时表示,相比之下,重组疫苗是相对成熟的技术,RNA 疫苗研制则是比较新的方式。

「我国新冠疫苗研发进展目前总体上处于国际先进行列,不会慢于国外。」在 3 月 17 日的国务院联防联控机制新闻发布会上,中国工程院院士王军志表示。目前,我国已有研发进展比较快的单位,向国家药监局滚动递交临床试验申请材料、并且已经开展临床试验方案论证、招募志愿者等相关工作。

事实上,疫情初始,中国就成立了科研攻关组,第一时间兵分五路,进行疫苗研发,他们包括灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗 5 条技术方向,遴选 8 个优势团队全力推进疫苗研发。

截至目前,五条技术方向疫苗总体进展顺利,第一批确定的 9 项任务都已完成临床前研究(动物的有效性、安全性研究)的大部分工作,大部分研发团队 4 月份都能完成临床前研究,并逐步启动临床试验,有的团队进展更快。

比如,以流感病毒载体疫苗特点是通过鼻腔滴注的方式进行接种,目前正在进行实验动物的安全性和有效性研究,预期 4 月底完成候选疫苗的临床前研究并申请临床试验。

有些高校已经从新冠肺炎康复期病人血液中分离出对新冠病毒具有很高中和活性的抗体,以此制备的高纯度、全人源中和抗体,可以提供三周左右的短期免疫保护,正在准备进行动物攻毒保护试验。

「总的来说,首先要生产出合格疫苗样品,在动物实验中证明安全有效后,才能进入临床试验。」王志军表示,疫苗进入临床试验必须完成药学方面研究,有效性研究和安全性研究。

 三 至少一年以上广泛使用,持久战加大疫苗的价值

目前,Moderna 已经开始生产用于第二阶段研究的 mRNA-1273 材料,二期研究的疫苗试验人数将超过一期。Moderna 还表示正在为迅速提高产能做准备,以便未来在疫苗被证明安全有效时生产数以百万计的疫苗剂量。

I 期临床试验主要检验疫苗的安全性,即使研究进展顺利,疫苗还需要经过 II 期、III 期临床试验,在更大的人群中进行测试,比如观察能否产生抗体实现预防,Ⅲ 期做对照研究,观察统计学差异,最后通过监管部门的审批才能上市。通常需要 12 到 18 个月才能广泛使用。

不过,随着疫情在全世界扩散,越来越多的专家认为我们将面临一场「持久战」,如果病毒成为长期威胁,包括中美在内的世界各国的疫苗重要性也会大大增加

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