CRISPR基因编辑技术又取得了这些爆炸式的惊人进展

战斗硝烟四起

一场有关CRISPR的战争正在正义的殿堂肆虐。这句话完全可以在字面上进行理解。CRISPR技术研发的两大主要玩家Jennifer Doudna和张锋现在打起了官司,要通过法庭来决定谁发现这一技术而应获得专利。 这场战斗在今年一月份被公之于众,随Cell网上的一篇文章而被放大,许多人争论说那篇文章对CRISPR技术研究历史的描述过于片面。然而,CRISPR最惊人的一点并不是它的历史,而是其已经高速发展的进度仍在加速!

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CRISPR大爆发

CRISPR意为短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats),是指原核生物免疫系统中使用的DNA。原核生物免疫系统依赖Cas9酶并引导RNA找到特定的有问题的基因片段,然后将其剪切出去。(Cas9是唯一一种能与CRISPR系统工作的酶,但研究人员已经发现它是最准确和有效的。)就在三年前,研究人员发现同样的技术也可以应用到人类身上。随着系统的精度、效率和成本效益变得越来越显著,研究者和制药公司趋之若鹜,加入到了修改、提高和在不同遗传问题上测试这一技术的浪潮中。 之后,到2015年,CRISPR真正开始变得炙手可热,被《科学》杂志认定为全年最佳科学突破。但这项技术的发展非但没有减速,反而似乎是加快了!从2015年11月中旬到2016年1月中旬,不到两个月时间就有十个重大的CRISPR进展(包括专利大战)冲上新闻头条。更重要的是,其中的每个进展都在引导遗传学研究过程中发挥着至关重要的作用。

疟疾

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2015年11月底,CRISPR占据了很多头条版面,当时研究人员宣布他们可以使用基因编辑技术开启蚊子的一个基因驱动以消除疟疾。基因驱动在每次某个基因的优选版本替代不希望有的版本时发生,这超越了一个基因的每两个表达都有同等几率传递给下一代的孟德尔遗传学。长久以来,基因驱动都只是一个理论,没办法得到实际应用。接着,CRISPR出现了,通过这项新技术,加州大学欧文和圣迭戈分校的研究者能在他们的实验室中针对蚊子中的疟疾创造一种有效的基因驱动。众所周知,因为蚊子能够传播疟疾,所以在野外坏境中运用这种基因驱动有望能以很快的速度完全根除这种疾病。但还必需更多研究才能确保这项技术的有效性并阻止在我们永久性地修改了某个物种的基因之后任何可能的意外的负面影响。

肌营养不良症

几周之后,在2015年行将结束时,《纽约时报》报道有三组不同的研究者都宣布他们成功使用CRISPR技术治疗了小鼠的假肥大型肌营养不良症(DMD);这种疾病虽然罕见,却是一种最常见的致命性遗传疾病。患有DMD的男孩存在一个会阻止某种特定蛋白质产生的基因突变,导致肌肉退化。患者通常到10岁时就必须依靠轮椅了,而因为心脏衰竭,他们很少能够活过20岁。科学家通常希望能够通过基因疗法治好这种疾病,但事实证明定位和去除这种有问题的基因非常困难。在一次新尝试中,研究者将CRISPR装载到一个无害的病毒中,然后将其注入到小鼠胚胎或患病的小鼠细胞中以除去基因中的突变片段。尽管DMD小鼠的肌肉质量未能达到对照组小鼠相同的水平,但改善效果仍然非常显著。 Gizmodo作者George Dvorsky说:「有史以来第一次,科学家使用CRISPR基因编辑工具成功治疗了活的成年哺乳动物的遗传性肌肉紊乱。这个很有前景的医学突破可能很快就会带来针对人类的治疗方法。」

失明

DMD的新闻出现仅仅几天之后,Cedars-Sinai理事会再生医学研究所公布了他们在治疗视网膜色素变性上所取得的进展,视网膜色素变性是一种能够导致失明的遗传性视网膜退化疾病。研究人员在患病的小鼠上使用CRISPR技术移除了有问题的基因,发表在Molecular Therapy上的论文的摘要中称其「阻止了视网膜变性并改善了视觉功能。」参与了这一研究的科学家Shaomei Wang在新闻稿中说:「我们的数据表明,随着进一步的发展,将有可能使用这种基因编辑技术来治疗患者的遗传性视网膜色素变性。」这是将CRISPR应用于人类过程中的重要一步,而在这个消息出来前不久,初创公司Editas Medicine在11月份放出消息说希望能在2017年将CRISPR应用于人类,以治疗另一种也会导致失明的罕见遗传疾病——莱伯先天性黑朦。

基因控制

一月份,又公布了另一个重大进展;科学家宣布他们已经不止能用CRISPR编辑基因,而且还能用这种技术控制基因。在这种情况下,Cas9酶基本上是没有活性的,这使得它不能对基因进行剪切,而是充当其它能操控问题基因的分子的传输中介。The Atlantic已对这一过程进行过报道,其中解释说:「现在,已经不是一套可以精确剪切任何你想要的基因的多功能剪刀,而是一个可以精确控制任何你想要的基因的多功能传输系统。你不仅有了编辑器,你还有刺激物、喷嘴、强度开关、跟踪器。」这能带来无尽的好处,从提高免疫力到心脏病发作后改善心脏肌肉。或许我们最后还能治愈癌症。对失控增殖的细胞来说,难道还有比直接关闭细胞系统更好的方法吗?

控制CRISPR还是控制研究者?

但一旦将CRISPR-Cas9系统释放到身体中,我们对其能有多少控制力呢?或者,对于这个问题,我们对可能使用这种力量创造可怕的「定制婴儿」的科学家有多少控制力呢?

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对第一个问题的简短回答是:凡事都有风险。但CRISPR-Cas9非常精准,科学家也并没有因为它足够好了就接受现状,他们还在继续努力让它变得更为精准。去年12月,麻省理工的博德研究所发布了他们成功调整RNA引导的研究结果:他们降低了RNA应该引导的基因和实际被引导的基因之间的不匹配度。然后过了一个月,《自然》发表了杜克大学的研究结果,科学家调整了Cas9酶的另一个片段,使其能够更精确地执行剪切。而这仅仅是个开始。研究人员意识到为了能成功将CRISPR-Cas9应用于人类,它必须每一次都是完美表现。 而这又带来了第二个问题:我们能相信所有科学家都在做正确的事吗?不幸的是,为了回应去年4月中国的一项研究,这个问题被提了出来。在这项研究中,科学家使用CRISPR试图对异常的人类胚胎进行基因修改。尽管结果证明这项技术目前离真正的人体试验还相距甚远,但这项研究已经被完成的事实解除了遗传学研究者和媒体头上的枷锁。这些问题可能是在2015年三四月份涌现出的,但官方的回应直到12月初全世界的遗传学家、生物学家和医生在华盛顿特区开过人类基因编辑国际峰会之后才正式给出。不过说到底,本次峰会的结果并不清晰,基本上也就是鼓励科学家谨慎行事,而没有任何彻底的禁止。但是,在目前的研究阶段,CRISPR所能带来的益处可能大于风险。

大型制药公司

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对那些已经搭上CRISPR花车的制药公司来说,「谨慎行事」可能就是最正确的建议。既然CRISPR在改善人体健康方面有这么多让人惊叹的可能性,那这些公司将大把资金用在这个赌注……呃……投资中也就情有可原了。纵观2015年,数以亿计的美元涌入了生物医药初创行业,其中的大部分流入了两个主要玩家:Editas Medicine和Intellia Therapeutics。之后到12月中期,拜耳公司宣布投资3亿美元和初创公司CRISPR Therapeutics成立一家合资企业。这三大主要的药企玩家都想在CRISPR技术的赌局中赢得大头。但这个让人惊艳的技术能够支撑多大的赌局呢?首先,每家企业都需要花钱获得专利许可,但目前来看,因为围绕CRISPR的法律纠纷还未理清,原来的专利(这些公司已经获得许可)已被搁置,而法院还在努力研究到底应该把专利权给谁。如果专利所有权发生变更,可以将对所有已经投资了CRISPR的生物医药企业带来决定性的影响。

即将到来的担忧?

1月14日,英国法院开始审查由弗朗西斯·克里克研究所(FCI)提交的开始对人类胚胎进行转基因研究的申请。尽管英国关于人类胚胎实验的要求比美国宽松(美国完全禁止任何人类胚胎的转基因研究),但英国的要求仍然很严格——14天后胚胎必须被销毁。FCI申请使用一日龄的「备用」体外受精胚胎进行研究的许可证,希望借此更好了解为什么一些子宫内胚胎会在早期死亡,以试图降低妇女流产的风险。当然,因为最近的CRISPR突破,生殖系编辑研究已经成为可能。如果这项研究成功,《独立报》认为,「它将带来修改现行法律的压力,允许胚胎所谓的『生殖系』编辑以及转基因孩子的诞生。」但是,该项目的首席研究员Kathy Niacin博士坚称这并不会滑向「定制婴儿」。正如她向《独立报》解释的那样:「因为英国在这方面有非常严密的规定,所以向那个方向移动是完全非法的。我们的研究自2009年以来一直都在英国的允许范围之内,是纯粹用于研究目的的。」

复活猛犸象

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猛犸象!CRISPR也可以将已经灭绝的生物带回来,这篇文章以此收尾真是再好不过。是的,从去年春天开始,哈佛大学遗传学家George Church就想要复活猛犸象了。《赫芬顿邮报》12月份发了一篇有关他工作的文章,结果发现他的研究现在已经足够先进,他预测猛犸象可能能在少至7年内重获新生。尽管那不会是真正的猛犸象。事实上,它将会是糅杂了猛犸象DNA的亚洲象。这一项目的目标是帮助阻止亚洲象的灭绝,而猛犸象的DNA可以帮助实现这一目标。其中的研究思想是混种大象更能在气候变化中存活。如果有效,这一方法将可以应用到其它动植物上,以增强它们的物种稳定性,降低灭绝率。正如Church说的那样:「事实并不是我们复活一些物种,而是强化现有的物种。」 而除了强化物种之外,我们还能从遗传学研究中得到什么? 


本文由机器之心经FLI(Future of Life Institute)独家授权翻译。FLI是机器之心的战略合作伙伴,由MIT宇宙学家Max Tegmark和Skype联合创始人Jaan Tallinn等人共同创立,顾问委员会包括企业家马斯克和物理学家史蒂芬·霍金,致力于研究人工智能、基因编辑等前沿科技对人类未来生活的影响。
入门基因编辑
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