细胞衰老是一种应激反应，涉及衰老和多种疾病过程，包括癌症、2-型糖尿病、骨关节炎和病毒感染。尽管人们对靶向消除衰老细胞的兴趣越来越大，但由于缺乏充分表征的分子靶标，只有少数 senolytics 是已知的。
爱丁堡大学（The University of Edinburgh）的研究人团队报告了三种使用仅在已发布数据上训练的具有成本效益的机器学习算法的 senolytics 的发现。他们通过计算筛选了各种化学库，并验证了银杏黄素、环孢霉素和夹竹桃苷在各种衰老模式下对人类细胞系的衰老作用。
这些化合物的效力与已知的 senolytics 相当，与同类最佳替代品相比，夹竹桃苷的效力高于其目标。这种方法使药物筛选成本降低了数百倍，并证明人工智能可以最大限度地利用小而异的药物筛选数据，为早期药物发现的新开放科学方法铺平道路。
该研究以「Discovery of senolytics using machine learning」为题，于 2023 年 6 月 10 日发布在《Nature Communications》。
衰老是一种细胞状态，其特征在于永久性细胞周期停滞、大分子损伤和代谢改变。衰老表型可由多种细胞和环境应激源触发，包括复制耗竭、致癌激活、化学疗法和辐射，并且对组织微环境具有多重影响。
由于称为衰老相关分泌表型（SASP）的一组复杂蛋白质的分泌，衰老细胞也会促进肿瘤发生和各种与年龄相关的恶性肿瘤。除了它们在癌症和衰老中的作用外，衰老程序还与多种疾病的不良反应有关。因此，人们对发现新的衰老药物越来越感兴趣，即选择性靶向衰老细胞进行消除的治疗剂。
Senolytics 在改善小鼠许多病症的症状方面显示出巨大的潜力。但迄今为止，很少有已知化合物具有经证实的衰老清除作用。Senolytic 疗法要取得成功的一个关键挑战是许多此类化合物显示出细胞类型的特异性作用。此外，某些对一种细胞类型有效的衰老药物对其他非衰老细胞类型具有剧毒。
鉴于这些挑战，研究人员发现基于人工智能的生成模型特别适合于 senolytics 的发现。在细胞衰老的背景下，各种工作都采用机器学习通过在形态学特征上训练的卷积神经网络来发现 geroprotectors、与衰老相关的化合物和抗衰老化合物。生物信息学方法还有助于识别衰老相关化合物、senolytics 和抗衰老化合物的目标。
在这里，研究人员报告了用于发现 senolytics 的机器学习管线的开发和验证。他们组装了从多个来源（包括学术出版物和商业专利）中挖掘的数据集，并用它来训练预测衰老作用的机器学习模型。该团队通过计算筛选了一个包含 4000 多种化合物的库，确定了一组减少的 21 个候选命中以进行实验验证。
研究人员在致癌基因和治疗诱导的衰老的两种模型细胞系中进行的实验筛选揭示了三种化合物的衰老分解活性：银杏黄素、夹竹桃苷和 periplocin，其效力和剂量反应可与已知的 senolytics 相媲美。
研究进一步表明，与已知的具有衰老作用的强心苷相比，夹竹桃苷对其靶标（Na/K ATP 酶）及其衰老效应物 NOXA 具有更高的效力和活性。
该方法提供了多项创新，这些创新有别于目前人工智能药物发现的实践。
首先，它完全依赖已发布的模型训练数据，从而避免了训练化合物的内部实验表征的额外费用。
其次，他们的机器学习模型只接受了 58 种具有经证实的衰老作用的化学结构的训练，这比该领域通常考虑的数据要小得多；训练数据中的少量 senolytics 是因为 senolysis 是一种罕见的分子特性，并且迄今为止文献中报道的 senolytics 数量有限。该方法表明，机器学习可以最大限度地利用文献数据，即使此类数据是异构的并且规模比通常预期的要小得多。
第三，这里的模型使用药物作用的表型特征以目标不可知的方式进行训练。目标特异性对于发现管道后期阶段的药物疗效和安全性至关重要，但在许多情况下，经济和社会负担都很高，而且很少或没有已知目标；对于这种情况，表型药物发现有机会增加可以通过发现管道进行的化学起点的数量。
总之，机器学习可以最大限度地利用已发布的筛选数据来寻找新的活性治疗化合物，为新的药物发现和再利用的开放科学方法奠定方法学基础。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-39120-1
