人工智能系统可以生成满足结构设计目标的新型蛋白质

编辑 | 萝卜皮

麻省理工学院的研究人员报告了两种生成式深度学习模型，它们基于二级结构设计目标，通过整体蛋白质或单个残基结构，预测氨基酸序列和 3D 蛋白质结构。这两种模型对于不完美的输入都很稳健，并拥有从头设计能力，它们可以发现尚未从自然机制或系统中发现的新蛋白质序列。残基二级结构设计模型通常会产生更高的准确性和更多样的序列。

该团队的模型使用基于注意力的扩散模型，在从实验已知的 3D 蛋白质结构中提取的数据集上进行训练，在各种生物或工程系统的条件生成设计中提供了许多下游应用。

该研究以「Generative design of de novo proteins based on secondary-structure constraints using an attention-based diffusion model」为题，于 2023 年 4 月 20 日发布在《Chem》。

研究人员开发了机器学习算法，可以生成具有特定结构特征的蛋白质，这些蛋白质可用于制造具有某些机械性能（如刚度或弹性）的材料。这种受生物启发的材料有可能取代由石油或陶瓷制成的材料，但碳足迹要小得多。

研究人员采用了一种生成模型，该模型与 DALL-E 2 等人工智能系统中使用的机器学习模型架构类型相同。但是，他们并没有像 DALL-E 2 那样使用它根据自然语言提示生成逼真的图像，而是调整了模型架构，以便它可以预测实现特定结构目标的蛋白质的氨基酸序列。

论文通讯作者作者 Markus Buehler 说，这些模型学习控制蛋白质形成方式的生化关系，可以产生新的蛋白质，从而实现独特的应用。

「当你考虑设计大自然尚未发现的蛋白质时，它是一个巨大的设计空间，你不能仅仅用铅笔和纸来整理它。你必须弄清楚生命的语言，氨基酸由 DNA 编码然后聚集在一起形成蛋白质结构的方式。在我们进行深度学习之前，我们真的无法做到这一点。」Buehler 说。

为任务调整新工具

蛋白质由氨基酸链组成，以 3D 模式折叠在一起。氨基酸的序列决定了蛋白质的机械特性。虽然科学家已经确定了通过进化产生的数千种蛋白质，但他们估计仍有大量氨基酸序列未被发现。

为了简化蛋白质发现，研究人员开发了深度学习模型，可以预测一组氨基酸序列的蛋白质 3D 结构。但相反的问题——预测满足设计目标的氨基酸结构序列——已被证明更具挑战性。

机器学习的新出现使 Buehler 团队能够解决这个棘手的挑战：基于注意力的扩散模型。

Buehler 说，基于注意力的模型可以学习非常远距离的关系，这是开发蛋白质的关键，因为长氨基酸序列中的一个突变可以成就或破坏整个设计。扩散模型通过一个过程学习生成新数据，该过程涉及向训练数据添加噪声，然后学习通过消除噪声来恢复数据。在生成高质量、逼真的数据方面，它们通常比其他模型更有效，这些数据可以被调节以满足一组目标，从而满足设计需求。

研究人员使用这种架构构建了两个机器学习模型，可以预测各种新的氨基酸序列，这些氨基酸序列形成满足结构设计目标的蛋白质。

「在生物医学行业，你可能不想要一种完全未知的蛋白质，因为你不知道它的特性。但在某些应用中，您可能需要一种全新的蛋白质，它与自然界中发现的蛋白质相似，但功能有所不同。我们可以用这些模型生成一个频谱，我们通过调整某些旋钮来控制它。」Buehler 说。

研究人员开发了两种模型，一种在蛋白质的整体结构特性上起作用，另一种在氨基酸水平上起作用。两种模型都通过组合这些氨基酸结构来产生蛋白质。对于对整体结构特性进行操作的模型，用户输入所需百分比的不同结构（例如，40% 的 alpha 螺旋和 60% 的 beta 折叠）。然后模型生成满足这些目标的序列。对于第二个模型，科学家还指定了氨基酸结构的顺序，这提供了更细粒度的控制。

这些模型与预测蛋白质折叠的算法相关联，研究人员使用该算法来确定蛋白质的 3D 结构。然后他们计算其结果属性并根据设计规范检查这些属性。

相关报道：https://news.mit.edu/2023/ai-system-can-generate-novel-proteins-structural-design-0420

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.03.020