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泽南、小舟报道

人脑细胞长成鼠脑半球的1/3,能感受胡须触觉:大脑组织移植突破登上Nature

斯坦福脑洞大开的研究让人细思极恐——不过科学家说了,现在老鼠还是老鼠的样子。

这是生物工程的一项惊人壮举:科学家们成功将人类神经元簇移植到了新生老鼠的大脑中,人类的那部分不仅继续生长,还成为了老鼠感受机制的一部分。

本周三,来自斯坦福大学的一项研究引来了媒体的争相报道。

长期以来,我们对人类大脑运作机制的理解一直受到观察人类神经元发育、连接和相互作用的实际和伦理困难的阻碍。在最新一期《自然》杂志上发表的研究中,由 Sergiu Paşca 教授领导的斯坦福大学神经科学家报告说,人们已经找到了一种研究人类神经元的新方法——将人类大脑样组织移植到只有几天大的大鼠体内。

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论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w

据介绍,该研究耗时七年完成。研究人员表明,人类神经元和其他脑细胞可以生长并整合进大鼠的大脑中,成为处理感觉和控制行为方面的功能性神经回路的一部分。

图片「人类细胞茁壮成长,与老鼠的大脑融合在一起。它们长出血管来提供营养并带走废物。它们长出了轴突,这是一种微妙的通信电缆。它们还长出了多节的刺。」

使用这种技术,科学家们或许能为多种神经发育障碍创造新的活体模型,在某些自闭症谱系障碍研究中实现突破。这些模型对于神经科学实验室研究与当前的动物模型一样实用,但能更好地模拟人类疾病,因为它们由功能性神经回路中的真实人类细胞组成。研究人员表示,最直接的应用将涉及对自闭症、癫痫、精神分裂症和智力障碍等疾病的研究。

它也可能是现代神经科学工具,如脑机接口研究的理想目标,以往这些工具因为侵入性太强而很难在真实的人类大脑中使用。

「新方法是该领域向前迈出的一步,提供了一种了解神经元功能障碍的新方法,」英国剑桥 MRC 分子生物学实验室的神经科学家 Madeline Lancaster 表示。

这项工作还标志着神经类器官的使用开启了令人兴奋的新篇章。大约 15 年前,生物学家发现人类干细胞可以自我组织并长成小球体,其中包含不同类型的细胞,类似于脑组织。这些类器官打开了我们了解脑细胞活动的新窗口,但这种方式有其局限性。虽然培养皿中的神经元可以相互连接并进行电信号传递,但它们不能形成真正的神经元回路,也不能在其自然位置——大脑中获得健康神经元的充分生长,出现计算能力。

多年前,一些研究小组的开创性工作证明,人类大脑类器官可以植入成年大鼠的大脑并存活下来。但这项新研究首次表明,新生大鼠的年轻大脑可以接受人类神经元并使其成熟,同时还能将它们整合到驱动大鼠行为的机制当中。

图片斯坦福大学神经科学家 Sergiu Pasca 领导了这项研究。

Paşca 指出,鉴于人鼠两个物种的神经系统发育的方式和时间存在巨大差异,「这有一千个理由行不通」。然而它确实成功了,人类细胞找到了建立重要联系所需的线索。

「这是一项非常必要和优雅的研究,它可以引导该领域朝着正确的方向寻找方法,来提高人脑类器官的生理相关性,模拟人脑发育的后期阶段,」南加州大学神经科学家 Giorgia Quadrato 表示。

了解神经元中出现问题的原因,及导致脑部疾病的细胞和分子过程一直是 Paşca 进行这项研究的动机。因为许多精神和神经系统疾病在发展过程中根植于大脑——即使症状可能要到数年后才会出现——观察神经元如何发育也许是填补我们理解空白的最佳方式。因此,Paşca 从 13 年前开始在培养皿中研究神经元之后,决定将人脑类器官移植到新生大鼠体内。

在该研究中,Paşca 和他在斯坦福大学的同事 Felicity Gore、Kevin Kelley 和 Omer Revah 等人将人类大脑的皮层组织植入了幼年大鼠的躯体感觉皮质区域,这使得人类神经元有机会从处理传入感觉信息的关键区域接收远程连接。然后研究人员期待这种类器官是否会与老鼠正在发育的其他大脑部分一同生长。

该区域负责处理来自全身的触觉、疼痛和其他信号。在大鼠中,该区域对来自胡须的信号特别敏感。

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闪光表示钙在移植的类器官中通过人类神经元的流动。神经元自主响应了来自宿主——大鼠大脑的信号。

「我们发现,如果我们在早期阶段植入类器官…… 它会在四五个月的时间内长到比最初大 9 倍,」Paşca 表示。它转化成为了一个类似人类的脑组织区域,覆盖了老鼠大脑半球的三分之一,神经元数量达到约 300 万。

但是,即使人类神经元在它们被手术植入的皮层区域中保持集中,研究人员也通过实验证明它们成为了深入大鼠大脑的神经回路的活跃部分。大多数移植的人类神经元开始对老鼠胡须的触觉做出反应:当一股空气吹向胡须时,人类神经元变得更加活跃。

更令人惊讶的是,神经信号的流动也可能朝另一个方向运行并影响行为。当人类神经元被蓝光刺激(通过一种称为光遗传学的技术)时,它会触发大鼠的条件行为,使它们通过更频繁地舔水瓶来寻求奖励。

「这意味着我们实际上已经将人体细胞整合到了(鼠脑的)神经元回路当中,」Paşca 说道。「它不会改变神经元…… 只是人类细胞现在是其中的一部分。」

移植的细胞在新环境中并不能完美地模拟人类脑组织。例如,它们并没有将自己组织成与人类皮层相同的多层结构。另一方面,它们也没有跟随周围大鼠神经元的引导,形成大鼠躯体感觉皮层特征的桶状柱。但是单个移植的神经元确实保留了许多正常的人类电学和结构特性。

从外形上看,这些细胞成功地与大鼠大脑的血管系统连接起来,使血管能够渗透到组织中以输送氧气和激素。「 缺乏血液供应被认为是在培养皿中生长的人类神经元通常无法完全成熟的主要原因,同时可能还缺乏发育需要的神经信号输入,」Paşca 介绍道。

他的团队将移植到大鼠大脑的人类神经元与生活在培养皿中的神经元进行了比较,发现移植的神经元大了六倍,并且大小和电活动曲线都更接近于人类脑组织的神经元

图片神经元大小与复杂性对比图:在实验室培养皿中的类器官内生长的人类神经元(左上)仅达到移植到大鼠大脑类器官的神经元(右)的六分之一。

Paşca 说:「人体内有一些从大脑接收到的营养物质和电信号,这些物质和电信号负责将人类细胞提升到一个成熟水平。」

蒂莫西综合征是一种遗传疾病,患者的大脑类器官会发育异常,导致自闭症和癫痫症。Paşca 和他的同事发现在大鼠大脑中,移植的携带蒂莫西综合征基因的人类神经元会生长出异常的树突状分支。最关键的是,一些异常的树突分支只能在移植到大鼠皮层内生长的人类神经元中看到,在培养皿中生长的神经元上看不到。

Paşca 还强调,到目前为止,这些影响大脑功能并导致神经和精神疾病的成熟神经元的细微变化,在很大程度上都人们未知的。对此,研究学者们各有不同的意见。

加州大学洛杉矶分校的神经科学家和干细胞生物学家 Bennett Novitch 指出:「对于许多神经学研究和药物测试,神经组织的体外研究会更快、更实用,但新论文中揭示的人类神经元的成熟特征最好还是在人体环境中分析研究。」

而 Paşca 希望通过研究实验大鼠体内成熟的人类神经元,让精神疾病和神经系统疾病的治疗更进一步。来自西奈山伊坎医学院的神经科学家 Joel Blanchard 就比较赞成这种观点:「如果这种类器官移植策略能够真正模仿疾病特征,这确实可以加速神经疾病的治疗步伐。」

这项新工作可能会引发有关伦理道德的争议。因此,Paşca 和他的同事从一开始就与伦理学家进行了积极的讨论。与所有涉及动物的实验一样,研究团队按要求对大鼠进行监控,并根据具体情况随时停止实验。经过了一系列行为和认知测试,该研究表示没有发现移植了人脑细胞的大鼠出现任何异常。

这些动物没有表现出可检测到的人类特征。例如在学习测试中,它们的得分并不比其他老鼠好。「它们仍然是老鼠,」Giorgia Quadrato 博士说道。「从道德的角度来看,这应该让人放心。」

也没有任何证据表明老鼠经历过疼痛、容易癫痫发作,失去记忆或无法控制自己的运动。「事实证明,老鼠对人体移植物的耐受性非常好,」Paşca 表示。

并且,Paşca 的团队遵循国际干细胞研究协会制定的所有指导方针,这些指导方针涉及人类大脑类器官以及将人类细胞转移到动物体内的研究。 

如下图(上)所示,该研究分析了实验中一只大鼠的大脑皮层的横截面,虚线标记了移植的人体类器官的边缘。染色显示来自动物的血管已经丰富了人类移植物的血管化。在另一项实验中(下图(下)),远离植入类器官的大鼠神经元(荧光绿色)已经与人类细胞形成了工作突触。

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Hyun 还提到一个问题:未来可能会有研究团队对把人脑类器官移植到与人类更相似的物种中(例如人类以外的灵长类动物)感兴趣。Hyun 强调这些研究要想实现必须经过监督层面非常激烈的讨论,研究团队需要说明做这些复杂研究的原因和意义。

但目前 Paşca 和他的同事表示对这种突破边界的实验不感兴趣。Paşca 还认为,培养和移植类器官的难度将让大多数「鲁莽」的研究知难而退,而且这些研究对基础设施和专业知识的要求也非常高。

相比之下,更直接和实际的科学挑战在于进一步改进移植到大鼠体内的人脑类器官。

大鼠大脑中植入人类神经元的突破令人兴奋,不过这些发现多大程度上适用于自然人脑「模拟」可能需要讨论。为了保证实验的成功进行,这些移植研究中使用的大鼠被刻意改变了基因,造成它们从出生开始就有免疫系统缺陷,只有这样才能让实验大鼠不排异植入的人体细胞。但这也意味着「移植研究」对阿尔茨海默症等已知具有免疫因素的神经退行性疾病的效果有限。

另一方面,无论移植的人脑类器官生长得多好,只要它们在大鼠大脑中,它们就与大鼠血液系统关联,受到大鼠体内营养和激素的影响,而非人类血液环境。因此,这些研究可能只是在实验分析与人类大脑内环境有差距的动物系统。

但毫无疑问,Paşca 及其同事的研究让现代神经科学研究和神经疾病的治疗都迈出了新的一步。正如 Paşca 所说:「研究困难的问题,例如理解人类特有的精神疾病,需要使用大胆的方法。」

参考内容:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w

https://www.nytimes.com/2022/10/12/science/human-brain-cells-organoids-rats.html

https://www.quantamagazine.org/lab-grown-human-cells-form-working-circuits-in-rat-brains-20221012/

理论鼠脑人脑大脑运作机制
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神经科学,又称神经生物学,是专门研究神经系统的结构、功能、发育、演化、遗传学、生物化学、生理学、药理学及病理学的一门科学。对行为及学习的研究都是神经科学的分支。 对人脑研究是个跨领域的范畴,当中涉及分子层面、细胞层面、神经小组、大型神经系统,如视觉神经系统、脑干、脑皮层。

神经元技术

(人工)神经元是一个类比于生物神经元的数学计算模型,是神经网络的基本组成单元。 对于生物神经网络,每个神经元与其他神经元相连,当它“兴奋”时会向相连的神经元发送化学物质,从而改变这些神经元的电位;神经元的“兴奋”由其电位决定,当它的电位超过一个“阈值”(threshold)便会被激活,亦即“兴奋”。 目前最常见的神经元模型是基于1943年 Warren McCulloch 和 Walter Pitts提出的“M-P 神经元模型”。 在这个模型中,神经元通过带权重的连接接处理来自n个其他神经元的输入信号,其总输入值将与神经元的阈值进行比较,最后通过“激活函数”(activation function)产生神经元的输出。

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