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药物-药物相互作用（DDI）是药物之间的反应。它们分为三种类型：协同、拮抗和无反应。作为一项快速发展的技术，预测 DDIs 相关事件在药物开发和疾病诊断领域越来越受到关注和应用。
在这项工作中，哈尔滨工业大学的研究人员，不仅研究两种药物是否相互作用，还研究特定的相互作用类型。他们提出了一种基于学习的方法，使用卷积神经网络来学习特征表示和预测 DDI，使用 CNN 架构的新算法，称为 CNN-DDI。
他们从药物类别、靶点、途径和酶中提取特征相互作用作为特征向量，并采用 Jaccard 相似度作为药物相似度的度量；然后，基于特征的表示，构建了一个新的卷积神经网络作为 DDI 的预测器。
实验结果表明，药物类别作为一种新的特征类型应用于 CNN-DDI 方法是有效的。并且使用多个特征比单个特征更能提供信息和更有效。这说明，CNN-DDI 在预测 DDI 的任务上比其他现有算法更具优势。
该研究以「CNN-DDI: a learning-based method for predicting drug–drug interactions using convolution neural networks」为题，于 2022 年 3 月 7 日发布在《BMC Bioinformatics》。
DDI 在药物开发和疾病诊断领域发挥着重要作用，仍然消耗大量人力、物源和时间。
在先进的机器学习技术的支持下，DDIs 的预测方法已经从传统的方法，包括文本挖掘方法和统计方法，发展到机器学习方法。此外，越来越多的研究在生物信息学领域使用深度学习方法。
预测DDI的任务与药物之间的相似性密切相关。这项任务的基本假设是，如果药物A和药物B相互作用，产生特定的生物影响，药物与药物A（或药物B）相似，则可能与药物B（或药物A）相互作用，并产生相同的效果。
Cami 团队利用逻辑回归模型来解决 DDI 的问题。在此基础上，Gottlied 团队挖掘了更多不同的药物-药物相似性，并提出了另一种逻辑回归模型。Cheng团队提出了两种基于药物相互作用谱指纹的基于相似性的模型，并引入了异构网络辅助推理框架。在 DDI 的预测任务上扩展了其他一些算法。例如，TMUFF 是基于三重矩阵分解，DDINMF 是基于半非负矩阵分解。
提出了三种算法，包括邻居推荐算法、随机游走算法和矩阵扰动算法。此外，科学家提出了一种名为「流形正则化矩阵分解」的新算法。2019年，基于线性邻域正则化，使用四种药物特征提出了SFLLN；它是一种稀疏特征学习集成方法。
DeepDDI 被提议用于对来自 DrugBank 的 DDI 事件进行分类。DeepDDI 通过主成分分析（PCA）计算特征的相似性并降低特征的维度。Lee 团队专注于两种药物的具体类型，而不仅仅是它们是否相互作用。DDIMDL 是一种多模态深度神经网络算法，它结合了多种药物特征，可预测 65 种 DDI 事件。
卷积神经网络（CNN）是典型的基于监督学习的人工神经网络，在计算机视觉领域具有良好的性能。它从 CNN 开发了更多的网络结构。它们已广泛用于生物信息学。许多研究将深度学习方法应用于 DDI 的预测任务，其中大多数选择深度神经网络（DNN）。但与深度神经网络相比，CNN 在特征学习方面表现更好，可以有效缓解过拟合程度。考虑到所选特征包含噪声和 CNN 的优势，哈工大的研究人员决定使用 CNN 来解决 DDI 的预测问题。
结果与讨论
评价标准
预测 DDI 事件可以看作是一个多标签分类问题。因此，预测结果分为真阳性（TP）、假阳性（FP）、真阴性（TN）和假阴性（FN）四种。此外，精度和召回率标准是常用的评价标准，可以评价结果的准确性。精度是指在分类的正样本中，TP 样本的比例。而召回是指在所有正样本中，分类正确样本的比例。表达式如下：
基于精确率和召回率，利用准确率、F1-score、精确召回曲线下面积（AUPR）和ROC曲线下面积（AUC）来评估算法的性能。
在该研究中，研究人员采用准确率、F1-score、微平均 AUPR 和微平均 AUC 作为评价指标。微平均指标是指在获得所有类的结果后对指标进行平均。
性能
为了分析不同相似度算法对 CNN-DDI 性能的影响，研究人员利用余弦相似度、Jaccard 相似度和高斯相似度来计算特征的相似度。表 1 显示了该方法在三个相似性度量上的实验结果。
可以看出，使用不同的相似性度量表现出相似的属性。CNN-DDI 对这三种相似性度量具有稳健性，因此在实验中使用了 Jaccard 相似性度量。
表 1：CNN-DDI在三种相似性度量上的实验结果。
为了证明药物类别的优越性和不同组合形式的影响，研究人员进一步测试了具有不同特征类型的 CNN-DDI 模型的性能，实验结果如表 2 所示。
至于一个特征，以药物类别为特征的CNN-DDI表现最好，使用药物类别的AUPR得分为0.9139，远高于药物靶点产生的第二高得分（值为0.8470）。同样，使用药物类别在其他五个评估指标中得分最高。因此药物类别作为一种新的特征类型应用于 CNN-DDI 方法是有效的。
总体而言，使用多个特征可以提供信息，并且有助于 CNN-DDI 比单个特征表现更好。四个特征的组合在所有组合中的 AUPR 得分最高（值为 0.9251）。由此可以证明，每个特征都在一定程度上提高了 CNN-DDI 的性能。
表 2：CNN-DDI 使用不同特征的结果。
比较实验
该团队评估了该算法和四种最先进算法的有效性。四种算法分别是随机森林（RF）、梯度提升决策树（GBDT）、逻辑回归（LR）和 K 近邻（KNN）。研究人员以相同的方式测量特征相似性。在实验中，设置RF的决策树数为 100，KNN 的相邻数为 4。
表 3 显示 CNN-DDI 算法在这 6 种准确度评估中比其他四种方法具有更好的性能。ACC的得分为0.8871，优于GBDT（0.8327）、RF（0.7837）、KNN（0.7581）和LR（0.7558）的得分。
CNN-DDI 实现的其他评价指标分别为 0.9251、0.9980、0.7496、0.8556 和 0.7220，明显高于其他方法的得分。LR 算法的性能最差，得分分别为 0.7558、0.8087、0.9950、0.3894、0.5617 和 0.3331。
与表现第二好的 GBDT 相比，ACC 得分为 0.8871，提升了 6.53%。AUPR得分为 0.9251，提高了 4.79%，其他评价指标均有不同程度的提高。
表 3：CNN-DDI 和其他最先进模型的结果。
研究人员将该算法与 DDIMDL 进行比较。考虑到 DDIMDL 使用不同的特征，他们使用 CNN-DDI 选择的特征重新训练 DDIMDL 模型；如表 4 所示。可以得出结论，药物类别作为一种新的特征类型是有效的，在使用相同特征的情况下，CNN-DDI 的表现仍然优于 DDIMDL。
表 4：CNN-DDI 与 DDIMDL 的比较。
结论
为了展示该方法的性能，研究人员将其与其他最先进的方法进行比较。评估表明，CNN-DDI 比其他现有的最先进的测量方法具有更好的性能。CNN-DDI 在预测 DDI 事件方面更具优势。考虑到耗时较长，未来研究人员会努力提高 CNN-DDI 的效率。
论文链接：https://bmcbioinformatics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12859-022-04612-2
