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在芯片上培养脑细胞,还能用来测试新药,LLNL实验室开发出3D「芯片大脑」

新药研发过程中,除了进行动物测试,还有其他更好的途径吗?近年来,劳伦斯利弗莫尔国家实验室的多学科团队试图在芯片设备上复制人体系统,并开发出了能够捕获体外培养脑细胞神经活动的「芯片大脑」(brain-on-a-chip)。未来,它或许会取代动物测试。



在科学实验中,研究人员往往首先以「小白鼠」为实验对象。虽然是科研需要,但有人谴责这是对生命的亵渎。此外,动物测试成本高且耗时,同时无法精确体现人类的反应。那么有没有其他替代品呢?

来自劳伦斯利弗莫尔国家实验室(LLNL)的多学科科学家团队开发了一款三维「芯片大脑」(brain-on-a-chip),它能够捕获体外培养活体脑细胞的神经活动,并提出了一种建模交互神经元群体及其网络结构的方式。

LLNL 实验室工程师与生物学家团队成员,由左往右依次是 David Soscia、Nick Fischer 和 Doris Lam。

在一篇发表在 Lab on a Chip 期刊的论文中,LLNL 实验室研究人员表示,他们创建的 3D 微电极阵列(3DMEA)平台能够维持数十万人类神经元存活,并使它们在 3D gel 中连接和沟通。此外,使用他们开发的薄膜式微电极阵列可以在长达 45 天内无创记录放电和脉冲。


论文链接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/LC/C9LC01148J#!divAbstract

该研究技术复杂度很高,不过参与的研究人员认为,这可以为消除影响大脑功能的毒素或神经系统疾病(如癫痫)提供高效的新方案。

该研究项目首席研究员 Nick Fischer 表示:「我们的计划是汇集工程、生物学和计算知识,开发出一种更能代表人脑生理机能和功能的模型。而这项研究推动该领域向着这个终极目标前进。」

LLNL 实验室致力于在芯片设备上复制人体系统,而该研究正是其系列工作的一小部分。其目标是随着相关技术的不断发展,研发的芯片设备更适用于人类,甚至取代动物测试。

Fischer 表示,这项 3D 芯片大脑研究的最终目的是:开发出一个提供人类相关数据的实验平台,通过简化、易复现、中肯的模型系统,更好地理解不同类型的药物和治疗方案对人脑功能的影响。

制作和建模芯片大脑

神经元被认为是大脑中神经系统向其他细胞传递信息的基本工作单元。神经元交流时,会产生微小的电信号,微电极可以收集这些电信号。Fischer 和他的团队在 2016 年展开了这项研究工作,在此过程中进行了多次硬件迭代。他们设计和完善了带有「多电极阵列」的芯片大脑设备。

LLNL 实验室的芯片大脑示意图。

Fischer 解释说:「该阵列是一种培养孔中不同电极的方向,脑细胞在其上生长。随着神经网络的成熟,这些电极就可以收集神经元的放电信号。」Fischer 表示,这实质上正是神经元相互作用并传递电脉冲时发生的现象。

该芯片由一种基板构成,基板上有一个穿过多个电极的孔,电极走线通向连接器,这些连接器接入的仪器可以记录从脑细胞中获取的电信号。该仪器与计算机连接,因此最终可以得到每个电极的小数据窗口,从中可以观察到电压的升高。

Fischer 补充道,随着时间的推移,科学家将二维芯片升级为三维设备,这也使该研究更接近人脑的真实复杂情况。Fischer 表示三维芯片能够呈现出非常震撼的图像。

随着芯片大脑的发展,LLNL 实验室机器学习组 Jose Cadena 和其他研究者建立了一个时间随机块模型。该模型可用于可视化和跟踪神经元网络在芯片上的变化。该研究想要开发出一种机制,来研究芯片上的神经元和结构在其存在过程中的变化。

Cadena 表示之前也有很多关于理解大脑快照的研究,即将大脑数据作为静态照片。而这项研究的特别之处在于其模型是时间模型,可以研究大脑网络随时间的变化情况。

原始建模实验表明,以较小的尺寸比例表示人脑活动是可行的。尽管该模型是为二维芯片大脑数据开发的,但 Cadena 证实该过程也适用于三维设备。

未来应用与实现前提

大脑活动芯片和相关模型开发获得了众多计算科学家、工程师和生物学家的支持。

Fischer 解释称:「为了促进这种 3D 芯片大脑的发展,我们需要设计一种能够从三个维度实际监测神经元功能的芯片,但项目伊始,我们并不具备相应技术,所以必须从内部开发。为此,我们需要掌握大量的相关工程知识。」

同时还需要生物科学家团队的助力,以了解细胞的功能以及它们如何在设备上实现生长、培育和维护。此外,计算机专家也需要开发能够理解 Fischer 所说的正在生成的「大量数据」的算法。此外,他还指出这些算法有助于理解这类网络的时间效应。

Fischer 称:「开发这些复杂系统的关键在于拥有广泛的专业知识。」

接下来,该模型旨在使用该模型研究对大脑功能产生负面影响的化学或生物制剂,并有兴趣制定出相应的研究方案。该模型可以为预测相关治疗效果助力。

此外,Fischer 称他们正在努力研究阿片类药物在该领域的影响,并希望开发出更多关于大脑疾病和损伤的模型。该团队正在寻求外部资金支持,以使用 3D 芯片大脑来筛选治疗方法,并创建更多用于创伤性脑损伤等疾病和障碍的神经元模型。

最后,Fischer 表示:「这些项目将永远不会结束。我的意思是,当你确认了一件事情时,你回答了一个问题,但会有其他 10 个问题跳出来。现在我们想要探索的领域太多了。但我认为想要发展的关键就是这个得到计算模型补充的模型实验系统。我认为我们已经做到了这一点。」

参考链接:
https://www.llnl.gov/news/modeling-neuronal-cultures-brain-chip-devices
https://www.llnl.gov/news/lab-researchers-develop-3d-brain-chip-device-capable-long-term-recording-neural-activity
https://www.nextgov.com/emerging-tech/2020/08/lawrence-livermore-scientists-model-neural-activity-living-human-cells-brain-chip-devices/167911/
工程芯片
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(人工)神经网络是一种起源于 20 世纪 50 年代的监督式机器学习模型,那时候研究者构想了「感知器(perceptron)」的想法。这一领域的研究者通常被称为「联结主义者(Connectionist)」,因为这种模型模拟了人脑的功能。神经网络模型通常是通过反向传播算法应用梯度下降训练的。目前神经网络有两大主要类型,它们都是前馈神经网络:卷积神经网络(CNN)和循环神经网络(RNN),其中 RNN 又包含长短期记忆(LSTM)、门控循环单元(GRU)等等。深度学习是一种主要应用于神经网络帮助其取得更好结果的技术。尽管神经网络主要用于监督学习,但也有一些为无监督学习设计的变体,比如自动编码器和生成对抗网络(GAN)。

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