瑞德西韦中美试验同日公布: 结论截然相反,该如何理解?

瑞德西韦中美试验同日公布: 结论截然相反,该如何理解?

一夜之间,两项瑞德西韦抗新冠疗效验证结果公布,却显示截然相反的结论,中美两国研究差异最大的地方:具有统计学显著的 31% VS 没有达到统计学显著,中方参与测试患者数量问题或削弱结论说服力。

撰文 | 微胖

编辑 | 四月

除了疫苗,人类战胜新冠病毒的另一个重要寄托就是药物。昨晚,一则有关「人民希望」瑞德西韦的消息,几乎刷屏朋友圈。

一夜之间,两项瑞德西韦抗新冠疗效验证结果公布,却显示截然相反的结论,中美两国研究差异最大的地方:具有统计学显著的 31% VS 没有达到统计学显著。

美国时间 4 月 29 日,美国国立卫生研究院(NIH)官网消息显示,由 NIAID(美国国家过敏和传染病研究所)主持的的一项涉及 1063 名患者的随机对照试验的初步数据分析结果显示,该药物有助于加快病患新冠肺炎的康复速度。

使用瑞德西韦的晚期和肺部受累的新冠肺炎患者,相较对照组,其康复速度快了 31%。

瑞德西韦中美试验同日公布: 结论截然相反,该如何理解?

有意思的是,美国时间 4 月 29 日,第二份有关瑞德西韦的研究出炉,不过研究方不是 NIH,而是吉利德公司自己。这家公司一直希望搞明白瑞德西韦的用药疗程应该是多长,当天,公司公布了研究结果:

瑞德西韦用于重症住院新冠肺炎患者的三期临床试验结果显示,用药 5 天与用药 10 天对患者的疗效改善相似。吉利德科学认为,这项实验表明,有些患者使用瑞德西韦 5 天即可,而不是 NIAID 之前实验结果显示的 10 天。

不过,由于缺乏对照组的未治疗患者,吉利德的这项研究的严谨性遭到了批评。

瑞德西韦中美试验同日公布: 结论截然相反,该如何理解?


就在吉列德股票一度大涨之时,很少有人注意到,一篇悄然上线的中国重要研究得出了相反结论。

4 月 30 日凌晨,国际医学期刊《柳叶刀》在线发表了全球首个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。这项在中国武汉进行的试验结论显示,与安慰剂相比,抗病毒药物瑞德西韦治疗危重症住院患者,并未加快 COVID-19 的恢复速度,也未降低病死率。

瑞德西韦中美试验同日公布: 结论截然相反,该如何理解?


 一 中美结论究竟有何不同?

首先,需要说明的是,和中国团队重磅论文正式上线不同,NIH 官网并没有挂出详细的试验数据,仅有初步的数据分析结果。

虽然 NIH 官方表示,有关试验结果的更详细信息,包括更全面的数据,将在即将发布的报告中提供,不过,据外媒 STAT 报道,报告可能不会很快发布。

我们先来看测试结论。

NIH 周三公布的结果显示,接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为 11 天,而接受安慰剂的患者为 15 天,前者康复时间比接受安慰剂的患者快 31%,并达到了统计显著(p <0.001)。

另外,结果还显示了生存获益,接受瑞德西韦的组的死亡率为 8.0%,而安慰剂组的死亡率为 11.6%(p = 0.059),死亡率差异无统计学意义,也就是说,没有显著降低患者死亡率。

由此可见,药物是否能够加速患者康复、提升生存获益,是 NIH 这次实验最为关心的问题。正如外媒报道所述,该测试主要目标是想弄清楚患者的好转时间,根据患者患病的程度采取不同的改善措施。

该研究达到了主要目标,即缩短了恢复时间,对于瑞姆昔韦治疗的患者减少了四天的时间。

再来看中国团队的测试结果。

研究发现,瑞德西韦组的平均临床改善时间为 21 天,相比安慰剂组为 23 天,也就是说,对照两组之后,临床改善时间差异并没有达到统计学显著。

这正是中美两国研究差异最大的地方:具有统计学显著的 31% VS 没有达到统计学显著。

另外,在是否显著改善患者死亡率方面,中国团队的研究与 NIH 结果一致,瑞德西韦并未显著降低患者病死率,瑞德西韦组患者病死率 13.9%,对照组病死率 12.8%。

不过,除了上述两个比较重要的测试内容,中国团队还进行了更多测试。比如,病毒学方面,与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。

如果说 NIH 的测试更像是目标明确的单项测试,那么,中国团队的测试更像是关于瑞德西韦的综合能力测试。

 二 如何理解这种不同?

应该说,在实验设计上,双方标准都非常严格。

据外媒 STAT 报道,NIH 的这项测试也是迄今为止最重要、设计也最为严格的测试。参与测试患者 800 人,患者被随机分配接受药物或安慰剂治疗,参与者和医生都不知道自己属于哪一组,这是临床试验的黄金标准,意味着无意识的偏见不会影响结论。

从媒体报道来看,中国团队研究,也是全球第一项关于新冠肺炎抗病毒药物瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验研究。

王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行,试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的,曹彬在接受澎湃新闻采访时表示。国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的王辰院士,以及中日友好医院曹彬教授领衔这次研究的科研团队。

该试验原计划入组 453 名患者,最终实际入组 237 名,患者按照 2:1 比例被分配至瑞德西韦组和安慰剂对照组。受试者被随机分组,接受每天一次瑞德西韦输注或安慰剂输注,为期 10 天。

不过,我们很容易发现一个明显差异化的数字:美国入组患者数量显著高于中国(800VS237)。这会对结果的可信度带来什么样的影响呢?

曹彬表示,「273 例患者应该不算少了,如果瑞德西韦真的是神药,对照组又是安慰剂,如果两者差别大,不管怎么比,也能看出来了。」

对于两者实验结果的差异,他的解释是,「NIH 的研究设计和我们是不一样的」,在接受财新采访时,中方临床试验的负责人曹彬强调,两个试验最主要的区别在于研究终点不同,这相当于是两个完全不同的研究,基本上无法比较。

比如,中国瑞德西韦重症试验的主要终点指标为临床改善所需时间(time to clinical improvement),定义为在 28 天内,从随机入组到出院,或者临床状态级别降低两级所需时间。

美国 NIH 临床试验主要终点指标为 29 天内「临床恢复时间 The primary outcome is time to recovery by Day 29」,其中,恢复指三种情况:

一,住院,不需要氧气支持;二,不住院,行动受限或需要氧气支持;三,不住院,行动不受限(不需要氧气支持)。而 8 分量表则作为重要的次要终点指标出现。

不过,更多意见将焦点放在了病患人数,由于入组患者不足,这项研究就不能充分评估瑞德西韦在早期介入的临床获益情况,影响结果说服力。

爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任约翰·诺里(John Norrie)在《柳叶刀》发表在线评论中国临床试验时,曾表示,该试验的双盲、安慰剂对照、多中心、随机的研究设计是很好的,且试验执行情况不错。

「但试验提前结束,导致研究支持力度不足(underpowered),数据不具有显著的统计学意义,所以无法得出确切的结论。既不能证实瑞德西韦至少能产生一定的临床效果,也无法排除瑞德西韦的有效性。」

 三 瑞德西韦或将成为美国抗疫标准药物

NIH 的研究结果公布后,美国版「钟南山」Anthony Fauci(也是 NIAID 负责人)赞许此一结果「极其重要」,并且「有理由感到乐观,」「瑞德西韦具有阻断新冠病毒(增殖)的能力。」

这是第一个令人信服的证据,抗病毒药确实可以使 Covid-19 患者,特别是住院的 Covid-19 患者受益。弗吉尼亚大学医学院临床病毒学和医学名誉教授 Frederick Hayden 在接受媒体采访时表示,该药物也有望成为新冠病毒标准护理的一部分。

结果「足够强大」,以致于我们可以先报告这个初步发现,埃默里大学(Emory University)的医生和 NIAID 研究的研究人员 Aneesh Mehta 在接受外媒采访时表示。

新冠病毒全球确诊感染人数已经超过 300 万,死亡人数接近 22 万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前,找到有效药物对控制疫情是至关重要的。

路透社援引美国传染病最高官员表示,瑞德西韦将成为新冠肺炎的标准用药。据《纽约时报》消息,美国食品药物管理局 (FDA) 表示,已在和吉利德讨论有关尽快向患者提供瑞德西韦之事,但不愿评论任何给予该药物监管批准的计划。

在这样的背景下,市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振,4 月 29 日美股开盘后,吉利德在短暂停牌后,大涨近 10%,吉利德近三个月股价涨幅超过 30%。

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