西湖大学「新冠」研究登上Science封面,揭秘病毒进入人体那一刻

​最新一期《Science》杂志封面刊登了西湖大学周强实验室关于新冠病毒的研究,他们「让大家看清了新冠病毒侵染人体的那一刻」。

截止今天上午 11 点,全球新冠病毒感染人数已经超过 52.6 万人,其中美国确诊病例达 83,066 人,累积超过中国。快速发展的疫情让人们寻找特效药物的需求变得愈发紧迫。西湖大学的研究或许可为全球对抗疫情的努力贡献力量。

严重急性呼吸道综合症冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种 RNA 病毒,可导致严重的呼吸道综合症,由此导致的 2019 年冠状病毒疾病暴发(COVID-19)已成为一种严重流行病。之前的研究已经得出,SARS-CoV-2 的基因组与非典 SRAS 病毒具有约 80%的同一性,与蝙蝠冠状病毒 BatCoV RaTG13 约 96%相同。

但是,新型冠状病毒是如何侵入人体的?在侵染人体的一刻又发生了什么?

此前,西湖大学周强实验室在论文《Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2》中,首次公开了新型冠状病毒表面 S 蛋白受体结合结构域与细胞表面受体 ACE2 全长蛋白复合物的三维结构,展示了新冠病毒侵染人体细胞的详细过程。

随着新冠肺炎在全球范围内逐渐呈现大流行趋势,这一研究内容对新冠肺炎的精准诊断及治疗起到了重要的推动作用。

刚刚,这项成果登上了最新一期《Science》杂志的封面。这篇论文最早于 2 月 21 日发布在预印本平台 bioRxiv,3 月 4 日被《Science》杂志正式接收。
论文链接:https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444

这项研究揭示了什么?

在关于新冠病毒的报道中,ACE2 受体蛋白是一个出镜率很高的词,西湖大学特聘研究员陶亮将其比喻成新冠病毒进入人体的「门把手」,其重要性可见一斑。ACE2 也称为 ACEH,称为血管紧张素转化酶 2,具有调节血压、体液平衡等作用,在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。

我们在中学的时候就已经学过,病毒是一种无法独立存活的微生物,必须依赖宿主细胞提供其生存、繁殖所需的条件。因此,病毒必须「设法」侵入宿主细胞。对于新冠病毒来说,其核心任务就是侵入人体细胞。

从结构上来说,病毒由一个核酸长链(DNA 或 RNA)和蛋白质外壳构成。在感染宿主细胞的过程中,病毒表面的蛋白会与人体表面的受体结合,就像一只手抓住了门把手。而在新冠病毒中,「这只手」就是病毒表面的 S 蛋白,它的目标就是抓住「门把手」ACE2 受体。
S 蛋白全称为 spike glycoprotein(刺突糖蛋白),位于新冠病毒最外层,像一个个突起的「皇冠」。

那么 S 蛋白是如何抓住 ACE2 受体的呢?这个问题对于寻求新冠病毒的治疗方法非常重要。如果能详细了解这一过程,我们就能想办法对其进行干预,阻断新冠病毒进入人体的过程。

在周强团队的不懈努力下,我们得以洞悉新冠病毒 S 蛋白与 ACE2 的高分辨率三维空间结构。下图为其受体结合区域的复合物结构图。
下图为 RBD(receptor binding domain)和 ACE2 的相互作用示意图。与 SARS 类似,新冠病毒 S 蛋白的 RBD 像一座桥一样横跨在 ACE2 表面,紧紧抓住 ACE2。这也就是新冠病毒得以在人体内长驱直入的关键所在。新冠病毒 S 蛋白受体结合结构与 SARS 病毒相似度可达 82%,但新冠病毒 S 蛋白的一部分氨基酸残基发生了较大改变,至于这些改变导致的病毒与受体结合能力以及传染性的变化,有待进一步研究验证。
「S 蛋白与其受体的相互作用是病毒传播的重要决定因素之一。因此,观察 S 蛋白受体结合结构域的序列及对应结构在病毒跨物种传播过程中、传播后的变化,对我们了解确认传播机制、预测传播能力来说是一条有效路径。」加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学、生物工程特聘教授孙仁如是说。

周强团队的这一研究,有助于我们进一步理解新冠病毒的入侵机制,为今后对新冠病毒的防疫、防治以及药物抗体的研制提供重要科学依据。

药物与抗体,还有多远

周强团队表示,此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破,与抗疫药物的研发没有必然联系。不过要是理解了蛋白质的结构,它的性质与功能也就差不多能理解了。在这篇 Science 论文中,研究者解析了新冠病毒 S 蛋白、ACE2 之间的相互作用及结构,这表示它为后续靶向药物研究提供了更多信息,是非常好的基础研究。

抗体是鉴别与中和人体外来物质的大型 Y 型蛋白质。当抗原是新冠病毒时,很可能,抗体上的抗原结合点就是亲和 S 蛋白的结合剂。


这是针对药物研发的启发,因为该研究是一种基础性的成果,它同样能作为进一步研究的基础。

例如计算生物学家能在这项 Science 研究的基础上构建不同的模型,判断什么样的突变可能会进一步提高 S 蛋白与 ACE2 之间相互作用。并以此为突破口,设计针对 S 蛋白或者 ACE2 蛋白的药物和抗体,或者设计另一种小分子来破坏他们之间的相互作用。

总之,这一项 Science 研究揭示了 ACE2 的高分辨率结构,以及 S 蛋白与 ACE2 之间的相互作用结构。如果我们能设计出对冠状病毒 ACE2 或 S 蛋白具有亲和力的结合剂,那么可以促进构建「诱饵」配体或者中和抗体的发展,在病毒打开细胞之前,拿走它的开门钥匙。

尽管并非直接影响,但这篇 Science 研究确实非常有助于探索如何抑制病毒的感染。

团队介绍

左为鄢仁鸿,右为周强。图源:西湖大学 WestlakeUniversity。


这项研究的作者共六位,西湖大学生命科学学院研究员周强为通讯作者,西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿为第一作者。

周强在 2012 年获得清华大学博士学位,2015 年博士后出站后在清华大学医学院颜宁教授课题组任副研究员,2019 年加盟西湖大学,长期从事冷冻电镜单颗粒技术的学习和研究,曾参与合作解析了多个重要生物大分子复合物或者膜蛋白的结构,主要工作包括 SNAP-SNARE 复合物,炎症体复合物,Niemann-Pick C1 (NPC1) 蛋白,真核电压门控钠离子通道等。其中真核电压门控钠离子通道结合门控调节毒素 Dc1a 以及河豚毒素的分辨率达到了 2.6 埃,是目前已发表的冷冻电镜单颗粒技术解析的膜蛋白结构的最高分辨率。

鄢仁鸿在清华大学获得博士学位,此前曾在清华大学生命学院施一公研究组参与病原微生物及癌细胞抗酸系统膜转运蛋白等相关研究。

此前,周强团队一直从事人源氨基酸转运蛋白的研究,这是一类专门负责在人体内运输氨基酸的蛋白质。这一过程中,他们圈定了一批重要的蛋白质为研究对象,其中就有 ACE2。基于此前在这一领域的积累,在疫情爆发后,实验室迅速展开新型冠状病毒与全长 ACE2 结构解析相关研究,复现了新型冠状病毒侵染人体的过程,并选择将研究成果第一时间向社会公布。

参考链接:
https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4362.htm

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