首批新冠人体疫苗要来了?终见曙光还是又被收「智商税」了

首批新冠人体疫苗要来了?终见曙光还是又被收「智商税」了

全球疫苗研发竞速,但问世仍无期。「没有哪个『疫苗』能够在两三个月内用到新冠病毒的预防,没有一两年时间,整个实验无法完成。」上海复旦大学病毒学家姜世勃在接受连线采访时直言。

在与新冠病毒博弈一个多月后,中美疫苗研发进展再度引发各界高度关注。美国制药商 Moderna 从病毒基因组测序到发布疫苗仅用了 42 天,以「创纪录」的速度成为首家发布一种冠状病毒潜在疫苗的公司。

但是这并不意味着曙光尽在眼前。该疫苗首先被送交美国国立卫生研究院,预计将在 4 月份启动人体试验,到 7、8 月份才能得出初步结果。

「远药救不了近火」,处在当下疫情中的人们几乎指望不上疫苗救助。但是,病毒或将长期永久存在,继续新冠疫苗的研发并将之贯彻到底,对于全球医学行业而言仍是必须攻下的桥头堡。

撰文 | 微胖、凡雪

编辑 | 四月

在与新冠病毒博弈一个多月后,中美疫苗研发进展再度引发各界高度关注。

本周一(2 月 24 日),美国制药商 Moderna Inc. 表示,已向美国政府研究人员寄送了第一批快速研发的新冠病毒疫苗,公司将启动第一阶段人体测试。从病毒基因组测序到发布疫苗仅用了 42 天,堪称创纪录,也成为首家发布一种冠状病毒潜在疫苗的公司。

2 月 25 日,天津大学传来消息,该校黄金海教授团队成功研发新型冠状病毒口服疫苗。黄金海本人已口服 4 倍剂量的新冠疫苗样品,无任何副反应。

上一周,其他疫苗研发团队也相继取得 一些重要进展。

与 Moderna 几乎同时起跑的澳大利亚昆士兰大学表示,研究人员利用分子钳技术在新冠肺炎疫苗上取得重大突破,已经在实验室中研制出第一支候选疫苗,并将在通过最终验证后立即进入关键的临床前测试。

据第一财经消息,国内目前新冠疫苗的研发已进行到恒河猴实验阶段,研究者表示,他们仍然如履薄冰地在观察,即将结束的实验结果会通过正规渠道公布。

我们距离疫苗似乎触手可及,然而这不过只是表象。在媒体、公司喧嚣甚至炒作、个股升温的背后,现在所有宣称已经研制成功新冠疫苗都是「忽悠」。

「没有哪个『疫苗』能够在两三个月内用到新冠病毒的预防,没有一两年时间,整个实验无法完成。」上海复旦大学病毒学家姜世勃在接受连线采访时直言。

「我们现在生产的都叫应急疫苗,应急疫苗的保护效率得个打折扣。」燧坤智能 CEO 曾亥年告诉机器之心

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Moderna 到底快在哪?

从病毒基因组测序到发布疫苗仅用了 42 天,Moderna 成为首家发布一种冠状病毒潜在疫苗的公司。据报道,Moderna 将于 4 月启动人体测试,在 4 月底前对 20-25 名健康志愿者进行药物测试,并在 7、8 月份得出初步结果。

相较之下,国内疫苗研发还处在动物实验阶段。欧洲巴斯德选用的以麻疹疫苗为载体的疫苗研制,8 月底才会投入临床 I 期。

Moderna 为什么可以这么快?

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主要得益于两个关键因素,病毒本身以及核酸疫苗的技术路径。

首先,新型冠状病毒的基因序列与 SARS 有 79.5% 的相似度,并且和 SARS 病毒一样,通过病毒的突刺蛋白结合细胞表面的 ACE2 受体来感染细胞的,这表明,新型冠状病毒的 S 蛋白和 SARS 病毒的 S 蛋白具有十分相似的结构。

因此,新型冠状病毒的疫苗开发可以借鉴 SARS 疫苗的研究。

而 SARS 疫苗的临床前实验结果,提示了比较乐观的前景。杜克大学的李大鹏在一篇关于疫苗研发的科普文章介绍道,SARS 疫苗并不像 HIV 疫苗那样困难,无论是亚单位疫苗还是 DNA 疫苗,都能在动物模型上诱导 SARS 中和抗体,并提供良好的保护效果。

其次,Moderna 是一家世界领先的 mRNA 治疗上市公司,也是为数不多采用新一代 mRNA 疫苗技术研发新冠病毒的公司。mRNA 疫苗是把核酸物质打到人体内,让疫苗的成分在人体内产生,不断刺激人体的免疫系统,犹如在人体内建造一座「制药厂」。

从研发角度来看,基于之前 SARS 疫苗的研发成果,如果进一步利用这种基因技术改造 S 蛋白,只截取其有功能的受体结合区,还有可能进一步降低疫苗毒性,并诱导出更高质量的中和抗体。

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由于核酸疫苗,不需要分离病毒,不仅研发速度快,制备时间也大大缩短,对于紧急部署来说,意义重大。Moderna 曾创造 40 天研发出癌症疫苗的纪录。

在国内,同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微(上海)生物科技有限公司合作,也在借由 mRNA 疫苗技术,快速合成针对本次新型冠状病毒关键靶点的多种不同抗原序列的 mRNA,并通过纳米脂质(LPP)载药技术制备成制剂。

该公司首席执行官李航文接受国内媒体采访时表示,生产疫苗样品所需的时间不会超过 40 天,「预计在 2 月中旬左右能把这个小样做出来,然后去验证。」

不过,核酸疫苗技术并不是主流方案,减活、灭活和亚单位疫苗才是目前上市的绝大多数细菌和病毒疫苗。

在中国,新型疫苗疫苗的国家队仍然采用了使用活体病毒毒株传统疫苗方案。由于需要在体外生成病毒的有效成分,再把有效成分提炼做成疫苗注射到人体内,无法绕开培养整个病毒的过程,制备时间往往太过漫长,常常是「远水救不了近火」。

比如,首先要拿到疫苗株并进行验证,确保这些疫苗株确实可以产生大流行毒株的外蛋白,并且是安全的,能在鸡蛋中生长。这一程序需要大约 3 周时间。

如果免疫性很强,也没有很严重的对人的损害毒力,就要提交给国家评审中心,中心拿疫苗做动物实验。动物实验过程一切顺利,才能进入到人体测试阶段。

国家科技技术部副部长徐南曾在新闻发布会上透露,「预计新冠疫苗最快将于 4 月下旬申报临床试验」。但也有学者表示,即便采用灭活疫苗的技术径路(灭活疫苗比较简单,可以很快拿到动物模型上去试验),即使一路顺利,可能最快也要一年时间才会进入人类临床试验阶段。


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疫苗研发火拼的是后半程

迄今为止,Moderna 只是完成了疫苗研发的第一个阶段,也就是前期研发过程,准备进入第二阶段。天津大学黄金海也坦言,目前团队「也仅进行过动物类似的疫苗实验,」「口服疫苗是否有效果,后续还必须继续进行实验包括人体实验,通过后,才能证明确有疗效。」

第一阶段可以通过通常,疫苗临床试验一期看安全性、二期看免疫学反应,比如,即人体被注射疫苗后能否产生抗体实现预防,三期做对照研究,观察统计学差异,最后才能实现上市。

影响第一阶段进度的主要是技术和病毒本身的性质,在一定程度上可以采取新技术加速研发,但是,影响第二阶段节奏的因素就更多,包括社会、经济、法律、疫情趋势等,这些变量不仅难以「变通」也更加难以控制,导致疫苗最终上市时间不可控。

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一个典型的例子就是埃博拉病毒疫苗的研发。从 2014 年研发到 2019 年年底由默沙东公司申报的第一款埃博拉疫苗在美国和欧盟获得批准使用,耗时长达 5 年之久。

就新冠病毒疫苗研发而言,接下来的坑还有很多。首先,仍然是安全性和有效性的考验。mRNA 研制疫苗的方法虽然胜在很快,但至少到目前为止,mRNA 疫苗疗法尚未完全取得临床上的验证。

传统疫苗做好的成品注射到体内,用完了就用完了,可能过了十几二十年以后,人类免疫系统已经忘记他了,也就失效了。但是,mRNA 疫苗会持续在体内产生这样一种病毒的成分,一直刺激免疫系统,虽然看上去会很持久,但安全性会怎么样呢?

到目前为止,还未在大动物身上(猴子以及人类)有成功的例子。在没有先例的情况下,一个全新的疫苗要在人类身上使用的评估体系,可能需要从头建立。

一些专家认为,新疫苗惠及普通人的时间可能会更慢,虽然传统的疫苗制作方法工艺繁琐,但疫苗是为正常人使用的,为了安全,没有任何捷径可走。也有遗传学学者明确表示,DNA 疫苗技术才是目前最适合中国的选择,比如安全快速,没有技术壁垒,并且已经过 MERS 冠状病毒疫苗 1 期人体临床实验证明安全性和有效性。

Moderna CEO Stephane Bancel 也承认,挑战关键在于疫苗可能会迅速发放给数百万民众,疫苗安全性的责任重大。尽管透过 mRNA 这样的技术,可以加快研发速度,但也没有药厂能在这个夏天甚至秋天前准备好疫苗。

其次,由于临床试验 2 期,特别是 3 期往往需要好几千人甚至上万受试者,持续几年时间,研发公司需要背负巨大的资金压力和失败风险。

理论上,这样的事情往往只有大公司才有资本做,但事实上,和罕见病生意比起来,类似新冠病毒疫苗这样的生意并不是这些大公司心头好。一方面,新病毒疫苗研发投入大,另一方面,市场需求难以预测,而且覆盖的往往是支付能力很低的群体。

这也是为什么新冠疫苗研发中,冲在前面的不是强生这些药业巨头,而是诸如 Moderna、 Inovio 这样的公司,他们没有雄厚的财力,所以在疫苗开 发过程中,非常依赖非盈利组织(比如 CEPI)和政府的资助。

这里的问题在于,就算疫苗可以成功推向大规模应用,这些公司根本没有财力和资源生产人们所需要的海量疫苗制剂。

更何况,这种核酸疫苗的工业制造流程还远未成熟,巴斯德研究所疫苗创新实验室主任弗雷德里克-唐吉(Frederic Tangy)向第一财经记者指出,即使可以达到普通人的手上,mRNA 疫苗的价格很可能高得离谱。

最后,疫情不会遵循疫苗的研发规律,很有可能出现疫苗还处在临床测试阶段,疫情已经结束的局面,这将导致走完整个临床测试会耗费更多年的时间。

比如,SARS 的疫苗三期临床就没法做,因为疫情结束了。再比如,尽管目前 MERS 的疫苗已经上了 I/II 期临床试验,且效果可观,但预计完成整个临床试验直至疫苗上市可能还需要十年以上。


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研发新冠疫苗的意义?

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对于当下饱受疫情困扰的中国,尤其是武汉来说,根本不用指望疫苗的雪中送炭。除了对症治疗,最原始的防控隔离仍然是当下最有力的狙击疫情手段。

事实上,几乎所有冠状病毒疫苗研发都会面临这样的尴尬境地:疫苗没有出来,疫情已经结束。那么,完成新冠疫苗研发的意义到底在哪里呢?

当处在疫情中心的中国由春天逐步进入夏季时,南半球正在步入冬天。当前,新冠病毒开始具有全球蔓延的趋势,即使中国疫情无法因为疫苗获得有效控制,开足马力加快新冠病毒的临床前研究和临床研究,仍然是对全人类健康最为有利的选择。

更为重要的是,包括国内、WHO、美国的 CDC 的专家都在不同场合表示,新冠病毒大概率会与人类共存,变成一个季节性病毒,就像每年冬季爆发的流感。每年很多人因为流感住院、进 ICU、甚至死亡,人类需要流感疫苗,也会需要新冠病毒疫苗。

「虽然开发周期长,但是,后面的所有工作都要做,还是有意义的。」曾亥年告诉机器之心。在他看来,现在生产的疫苗叫应急疫苗,应急疫苗的保护效率是大打折扣的。如果要研制出预防效果高达 99% 的疫苗,靠应急疫苗是不行的。」

如果要把它变成一个常规疫苗,一定需要做大量的基础科学研究,需要对于免疫学的机制很清晰,最好的疫苗一定可以同时激发体液免疫和细胞免疫。」曾亥年表示。

面对二十年来,人类共同见证的第三次冠状病毒袭击,一些西方国家包括世界性组织也开始反思既有的疫苗研发机制:私营企业只会走向回报率最高的研发领域,比如在罕见病上赚钱,仅靠药业巨头显然无法有效改善当前的公卫状况。

然而,与新冠状病毒同类的病毒,我们还会看到更多,如何建立一套更为现实合理的疫苗相应机制,也因为这次疫苗竞赛得到了更多关注和思考。

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复旦大学机构

复旦大学(Fudan University),简称“复旦”,位于中国上海,由中华人民共和国教育部直属,中央直管副部级建制,国家双一流(A类)、985工程、211工程建设高校,入选珠峰计划、111计划、2011计划、卓越医生教育培养计划、卓越法律人才教育培养计划、国家建设高水平大学公派研究生项目,九校联盟(C9)、中国大学校长联谊会、东亚研究型大学协会、环太平洋大学协会的重要成员,是一所世界知名、国内顶尖的全国重点大学。

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李航人物

李航,毕业于日本京都大学电气电子工程系,日本东京大学获得计算机科学博士学位。北京大学、南京大学兼职教授。曾任日本NEC公司中央研究所研究员,微软亚洲研究院高级研究员与主任研究员、华为技术有限公司诺亚方舟实验室主任,是《统计学习方法》作者。

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机器之心,成立于2014年,是国内最具影响力、最专业、唯一用于国际品牌的人工智能信息服务与产业服务平台。目前机器之心已经建立起涵盖媒体、数据、活动、研究及咨询、线下物理空间于一体的业务体系,为各类人工智能从业者提供综合信息服务和产业服务。

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