新冠疫苗研发全球竞赛,国产mRNA疫苗会是救星吗?

全世界都在加紧进行疫苗的研究,很多新的想法、新的研发超脱了原来传统型疫苗的概念。美国企业采用的 mRNA 和 DNA 疫苗技术有可能实现三个月内,也就是今夏即可拥有进入下一步人体测试的疫苗。

不过,即便实验性疫苗在临床试验中有效,快速量产也是一个巨大挑战。对于正处在疫情水深火热的中国,特别是武汉人来说,防控隔离仍然是当下最值得依赖的防疫武器。

撰文 | 微胖

疫情仍在无情肆虐。1 月 29 日,新型肺炎确诊患者数已经超过了 2003 年 SARS 疫情时的患者。截至 1 月 31 日 0—24 时,全国累计报告确诊病例已经破万,高达 11791 例。

疫情拐点,不见迹象,何时到来,至今国内外意见不一。在防控隔离大于一切的当下,另一场试图歼灭病毒的战争正以好莱坞电影式的速度在全球展开。

1 月 10 日,星期五,中国科学家将新冠病毒的基因组序列发布到公共数据库中。第二天早上,远在大洋彼岸,美国过敏症和传染病研究所疫苗开发中心副主任 Barney Graham 的团队立刻开始设计疫苗。

使用 SARS 疫苗模板,并交换足够遗传密码以使其适用于新病毒,几个小时之后,他们确定了可用于制造疫苗的遗传密码。

1 月 14 日,星期二,他们将序列发送给美国制药公司 Moderna 商讨合作事宜,当天签订合同研发新冠病毒的 RNA 疫苗。

十天之后,1 月 24 日,中国也宣布分离出新型冠状病毒毒株,迈出疫苗研发的坚实一步。

据笔者不完全统计,目前全球至少有包括中国疾控中心病毒所、上海同济大学附属东方医院、武汉博沃等在内六个国家和地区、十多个团队正在开发新型冠状病毒疫苗。

2003 年 SARS 爆发后,研究人员距离病毒基因组的发布大约花了 20 个月的时间才准备好进行人体试验的疫苗。2015 年由寨卡病毒引起的流行病爆发时,研究人员已将时间表缩短至六个月。

现在,他们希望将时间再缩短一半。

1 国家队担纲研发 可能需要一年进入人体测试

尽管存在多家「地方军」(武汉、天津、苏州等),此次新型疫苗疫苗研主力仍然是国家队,他们选择了使用活体病毒毒株传统疫苗方案。

1 月 26 日,中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟在接受央视采访时介绍,其所在的国家重点实验室已经分离出新型冠状病毒的毒株,正在筛选种子毒株。有了种子株,就可以培育疫苗株。

「一定要由『国家队』去做这个事。」武汉大学基础医学院病原生物学副教授冯勇在接受时代周报记者采访时曾表示。疫苗必须在极高的生物安全要求条件下完成,实验室要达到 P3 或 P4 级别,即便如此,活毒研究的风险依然很大。

目前身处武汉的李兰娟表示,他们在传染病诊治国家重点实验室 P3 已经分离到 8 株病毒,有几株非常适合做疫苗。不过,还要等一个月才能拿到疫苗株。通过疫苗株,就可以制备疫苗。

从启动研发时间来看,国家队走在了国内研发的前列。不过,由于采用的是传统疫苗方案,在与病毒的赛跑中,并不占据时间优势。

即使拿到疫苗株,还需要验证疫苗株,以保证其确实能产生大流行毒株的外蛋白,并且是安全的,能在鸡蛋中生长。这一程序又需要大约 3 周时间。

如果免疫性很强,也没有很严重的对人的损害毒力,就要提交给国家评审中心,中心拿疫苗做动物实验。一切顺利,才能进入到人体测试阶段。

一些学者分析指出,由于灭活疫苗比较简单,用物理或化学的方式去灭活病毒,因此可以很快拿到动物模型上去试验,所以他们预测到了国家队会采用灭活手段。不过,他们也同时指出,即便一路顺利,可能最快也要一年时间才会进入人类临床试验阶段。

「在动物模型上的测试就要做几轮。且不能做一轮就简单下结论说可以或不可以,几轮的动物实验就要做几个月,做完之后还要做临床安全性、有效性评价等。」冯勇在接受媒体采访时表示。

除此之外,香港大学微生物学系讲座教授袁国勇还提醒道,鉴于过往医学报告,灭活疫苗可能令人产生更严重疾病。这也是他所带领的团队研制减活疫苗方法的主要原因。

1 月 28 日,袁国勇称其团队已初步研发出新型冠状病毒疫苗。新疫苗工作建立在已有研发工作基础上,他们研发了针对流感病毒的喷鼻式疫苗。

「我们找到其中表达病毒的表面抗原蛋白——长钉蛋白(也就是冠状病毒的刺突蛋白——Spike/S,笔者注)的一段基因,这个蛋白很重要,新冠病毒要靠长钉蛋白才能进入人体细胞繁殖。我们将这段基因植入流感疫苗,令流感疫苗同时产生新型冠状病毒的长钉蛋白。当我们把这种流感疫苗喷进我们身体,理论上可以产生相应抗体抵挡新冠病毒。」袁国勇说。

不过,团队目前仍需进行为期数月的动物实验,并至少需要一年才能对人体进行临床试验。

2 全球竞赛「抄近道」 16周准备好人体测试疫苗

除了作为疫情中心的中国,海外团队也展开了一场好莱坞式的生死时速。能够实现加速的很重要一点在于,他们放弃了传统活体病毒疫苗路径。以目前备受关注的流行病防范创新联盟(the Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI)为例。

1 月 23 日,CEPI 宣布了三个合作伙伴关系(据金融时报报道,第四个合作伙伴关系即将确立),将给 Inovio、Moderna 和昆士兰大学总计 1250 万美元的资金,用于开发新冠病毒疫苗。Moderna 和 Inovio 分别代表了 mRNA 和 DNA 疫苗技术,昆士兰大学采用了较为传统的蛋白石技术。

三支队伍的目标是,在 16 周内至少有一种能够预防冠状病毒感染的候选疫苗可以投入第一期临床试验,测试人体对它的耐受性。

从技术手段来看,Moderna 和 Inovio 更加占据时间优势。由于核酸疫苗,不需要分离病毒,Moderna 和 Inovio 双方表示从现在起 1 个月内,他们可以生产足够的疫苗来开始动物测试。

不过,Inovio 似乎更为领先,可能是最快开发出新型冠状病毒疫苗的企业。

事实上,在中国科学家将新冠病毒的基因组序列发布到公共数据库的第二天,Inovio 就启动了新冠病毒的研发计划。他们针对新冠病毒的刺突蛋白设计 DNA 疫苗,并在 12 日晚设计出一种针对刺突蛋白的疫苗。

公司根据病毒的基因序列开发疫苗,比使用病毒实体进行试验的传统实验室做法,效率更高速度更快。Inovio CEO J. Joseph Kim 在接受外媒采访时表示。

更为重要的是,《柳叶刀传染病》一篇论文中,该公司研发的 MERS 冠状病毒 DNA 疫苗的 1 期临床实验结果的安全有效,已经得到《柳叶刀传染病》论文证明。

由于在开发角度上,MERS 冠状病毒与新型冠病毒在 DNA 疫苗存在很大程度相似性,因此,MERS 临床实验的成功结果意味着,使用同样的策略有可能开发出针对新冠病毒毒株的 DNA 疫苗。而且,这家公司已经在 MERS 疫苗研究中积累了大量的安全性、免疫原性的数据。

和 Inovio 的 DNA 疫苗不同,Moderna 是一家世界领先的 mRNA 治疗上市公司,在临床试验中已经有九种使用 mRNA「平台」的疫苗。他们也有一种 MERS 疫苗,在动物中进行了测试。由于 MERS 的刺突蛋白处于「稳定」构象时,会产生更强的免疫反应,因此,他们打算「故技重施」,对 mRNA 进行相应调整,希望生产出新疫苗。

第三个合作伙伴昆士兰大学采用了较为传统的昆虫细胞表达新冠病毒的刺突蛋白,从而保证产生的病毒刺突蛋白带有真核细胞的修饰。

其「分子钳」专利技术能够增加病毒蛋白的稳定性,其构想是,合成病毒表面蛋白,这种蛋白在感染过程中将会附着在宿主的细胞表面,然后像钳子一样钳住它们,这样人体的免疫系统就更容易将其识别为正确的抗原。

研究团队尝试利用该技术开发针对中东呼吸综合征冠状病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗,已取得非常理想的实验效果。

和其他两位美国医学同行们所做的研发一样,他们也是一种"平台方法",旨在产生针对一系列人类和动物病毒的疫苗。该项目的负责人之一、分子病毒学家 Keith Chappell 表示,该方法--不过,还只是在实验室内--已在对付如埃博拉、MERS 或 SARS 等其它危险的病毒上显示有效。

他们的理想目标是,从现在开始的 16 周后,能够为即将开始的人类测试准备好候选疫苗。

3 国产mRNA疫苗会是救星吗

值得注意的是,在中国,除了国家队的传统进路,全球竞赛「抄近道」的进路也正被中国生物科技公司所借鉴和采用。

1 月 28 日,同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微(上海)生物科技有限公司合作,依托「上海张江国家自主创新示范区干细胞战略库与干细胞技术临床转化平台」课题子任务——mRNA 合成平台成果,快速推动新型冠状病毒 mRNA 疫苗研发。

他们将通过新兴 mRNA 疫苗技术,快速合成针对本次新型冠状病毒关键靶点的多种不同抗原序列的 mRNA,并通过纳米脂质(LPP)载药技术制备成制剂。

项目已紧急完成立项备案。该公司首席执行官李航文接受国内媒体采访时表示,生产疫苗样品所需的时间不会超过 40 天。「预计在 2 月中旬左右能把这个小样做出来,然后去验证。」

近些年来兴起的新一代 mRNA 疫苗技术,其优点之一在于速度快和制备时间短,对于紧急部署来说,意义重大。

传统疫苗是在体外生成病毒的有效成分,再把有效成分提炼做成疫苗注射到人体内。但问题在于制备时间漫长,「远水救不了近火」。

相较而言,mRNA 疫苗是把核酸物质打到人体内,让疫苗的成分在人体内产生,然后不断刺激人体的免疫系统,犹如在人体内建造一座「制药厂」。Moderna 曾创造 40 天研发出癌症疫苗的纪录。斯微生物力争 40 天拿出疫苗样品,应该也是参照了这个数据。

用 mRNA 来指导抗原蛋白的合成

尽管 mRNA 很热,但是,国外的 Moderna、BioNTech 拥有相对成熟的疫苗产线,中国并没有。

斯微生物成立于 2016 年,也是国内较早从事 mRNA 药物研发生产的公司。第一个产品是 mRNA 肿瘤疫苗,在感染性疾病领域(比如流感、MERS)也有布局。2019 年 7 月,斯微生物完成近亿元的 A 轮融资,浦东新区科创集团也投资了这家企业。

由于 RNA 容易降解,如何让细胞快速吸收 mRNA 是一个问题。近些年来,将 mRNA 送入细胞的递送方式得到了很大改善,斯微采用的是纳米脂质(LPP)载药技术。但是 LLP mRNA 没有商业化案例。

斯微的疫苗研发工作正处在动物试验的结果验证阶段。「我们仍然在等待这一验证结果的出炉,以筛选出有效抗原。」李航文表示。

「立项是立项了,但是研发这个疫苗我觉得比传统的疫苗更难,因为至今没有任何一个正式的人用 mRNA 疫苗上市。」疫苗专家陶黎纳在接受《经济观察报》采访时表示。

安全性和有效性仍然是这类新型病毒疫苗的最大挑战。至少到目前为止,mRNA 疫苗疗法尚未完全取得临床上的验证。

「做好的成品注射到体内,用完了就用完了,可能过了十几二十年以后,你的免疫系统已经忘记他了,也就失效了。但是 mRNA 疫苗持续在体内产生这样一种病毒的成分,一直刺激免疫系统,虽然看上去会很持久,但安全性会怎么样呢?」陶黎纳在上述采访中曾表示。

在没有先例的情况下,一个全新的疫苗要在人类身上使用的评估体系,也要从头建立。鉴于这些因素,一些疫苗专家认为,较之传统疫苗,新疫苗惠及普通人的时间可能会更慢。也有遗传学学者明确表示,DNA 疫苗技术才是目前最适合中国的选择:安全快速,没有技术壁垒,并且已经过 MERS 冠状病毒疫苗 1 期人体临床实验证明安全性和有效性。

有意思的是,就在 1 月 28 日,Inovio 与位于苏州的生物医药企业艾棣维欣生物展开合作,采用最新 DNA 疫苗技术,共同开发疫苗,争取在最短时间内将疫苗在中国推进至临床试验阶段。

4 究竟要多久?

从我们对 SARS、对这类病毒的认知,我可以拍着胸口讲,这个疫苗肯定会成功!中国疾控中心主任、中科院院士高福在接受媒体采访时表示,但是,也要尊重自然规律。

那么,这个尊重自然规律到底意味着多久?

我们可以常见的流感病毒裂解疫苗制备所需时间为例。通常,先由公共卫生专家们预测本年度高危流行的特定流感毒株,然后,疫苗工厂采用鸡胚培养的方式培养流感毒株,收获、灭活并纯化病毒作为抗原而制成。

因为成本低,目前中国包括全球主要病毒类疫苗厂商基本上仍然以鸡蛋为主——生产过程中需要大量无特殊病原菌(SPF)级别的蛋,以此为基础生产出抗原。但是,鸡胚生产周期很长,从毒株制备到疫苗产出,需要半年左右。

因此,流感疫苗生产周期通常是半年,也就是说 2019 年就要生产制备 2020 年上市的流感疫苗。问题在于,这还是针对人类已经熟悉、经验丰富的流感病毒,并不适合新型冠状病毒这样的陌生病毒。易言之,我们需要等待的时间只会比这个更长。

那么,新技术手段又是一个什么样的情况呢?

李航文在采访中解释道,40 天大规模生产、制备,只是生产能力。距离上市,还需要经过安全性、有效性的评价,并经过严格的临床试验。至于一期临床持续时间,李航文坦言「不好说」。一方面要看监管部门,另一方面也要看一期临床实验的效果。

在 Moderna 看来,最理想的情况是疫苗在第一阶段研究中表现良好,并准备在夏天进行更大、更真实的人体测试。也就是说,3 个月之后用于人体试验,这已经是史无前例的最快速度了。

「挑战关键在于疫苗可能会迅速发放给数百万民众,疫苗安全性的责任重大。尽管透过 mRNA 这样的技术,可以加快研发速度,但也没有药厂能在这个夏天甚至秋天前准备好疫苗。」Moderna CEO Stephane Bancel 在接受法新社采访时表示。

即使实验性疫苗在临床试验中起作用,快速批量生产也存在巨大挑战。

如果 Moderna 将其所有疫苗生产能力全部投入一种产品,一年可以生产 1 亿剂,但这数字显然不足以部署到全球,需要其他合作伙伴的协助。

目前,从事 DNA 疫苗的 Inovio 一年也只能生产 100,000 剂,尽管「正在与更大的制造商积极对话」,将其产量提高到「数百万」剂。昆士兰州研究小组说,它可以在 6 个月内制备 20 万剂。

对于当下饱受疫情困扰的中国,尤其是武汉来说,根本不用指望疫苗的雪中送炭。除了对症治疗,最原始的防控隔离仍然是当下最有力的狙击疫情手段。

不过,长远来看,假如新型冠状病毒也是季节性的,比如和流感一样,冬天传播,夏季消失,那么,这些疫苗生产者就能赢得宝贵时间。如果 2020 年秋季再度爆发,人类可能已经握有最有利的攻击武器

入门智能医药武汉肺炎疫苗研发
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李航人物

李航,毕业于日本京都大学电气电子工程系,日本东京大学获得计算机科学博士学位。北京大学、南京大学兼职教授。曾任日本NEC公司中央研究所研究员,微软亚洲研究院高级研究员与主任研究员、华为技术有限公司诺亚方舟实验室主任,是《统计学习方法》作者。

数据库技术

数据库,简而言之可视为电子化的文件柜——存储电子文件的处所,用户可以对文件中的数据运行新增、截取、更新、删除等操作。 所谓“数据库”系以一定方式储存在一起、能予多个用户共享、具有尽可能小的冗余度、与应用程序彼此独立的数据集合。

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