巴瑞替尼可能有效,《柳叶刀》文章用AI寻找新冠肺炎潜在有效药物

自新冠病毒爆发以来,特效药的研发进展一直牵动着人们的心。据健康报消息,昨日,瑞德西韦治疗新冠病毒的临床试验已在武汉金银潭医院正式启动,763 名病例已入组,首批新冠肺炎重症患者会在 2 月 6 日接受用药。
除此之外,全球范围内的多家研究机构与相关企业,也正在全力探索可能有助于新冠肺炎治疗的药物。

2 月 4 日,一篇刊登于顶级医学期刊《柳叶刀》的文章表示,借助深度学习知识图谱,研究者发现经典 JAK 激酶抑制剂「巴瑞替尼(Baricitinib)」或可用于治疗新型冠状病毒肺炎。这篇文章来源于帝国理工学院和人工智能制药公司 BenevolentAI。

文章链接:https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30304-4/fulltext

BenevolentAI 是一家总部位于伦敦的人工智能公司,创立于 2013 年,致力于创造并使用人工智能技术来改变发现、开发、测试以及将药物推向市场的方式。该公司开发了 Benevolent 计算和实验发现平台,借助该机器学习平台,科学家能够发现治疗疾病的新方法并实现对病患的个性化用药。

阻断感染、减少副作用:使用知识图谱寻找合适药物

据悉,这次用于寻找潜在药物的技术是 BenevolentAI 的知识图谱。这是一个大型的结构化医药信息仓库,包括了大量使用机器学习抽取出来的连接关系。

具体而言,根据新冠病毒的特点,研究者使用了这个知识图谱,用于验证可以帮助治疗的药物——即那些能够阻断病毒感染进程的药物。

为什么要找这些能够阻断病毒感染进程的药物呢?从原理上来说,大部分病毒进入细胞是通过受体介导的内吞作用(receptor-mediated endocytosis)进行的。而新冠病毒 2019-nCoV 是经由肺部的 AT2 肺泡上皮细胞(AT2 alveolar epithelial cells)的 ACE2 受体感染的。因此阻断这一感染过程就可以抑制病情。

而对于内吞作用的调节器(regulator)则是 AP2-关联的蛋白激酶 1(AP2-associated protein kinase 1:AAK1)。如果阻断 AAK1,则有可能阻断病毒进入细胞,以及病毒在细胞内的组装过程。

新冠病毒感染和使用药物进行阻断的流程图。

恰好在知识图谱中,有 378 种 AAK 1 的阻断剂,其中有 47 种具有医学用途,而有 6 种和阻断 AAK1 有非常密切的关系。这些药物中有很多和肿瘤治疗相关,如舒尼替尼(sunitinib)和厄洛替尼(erlotinib)。这两种药物都体现了对病毒感染的抑制作用——通过抑制 AAK1。

但是,这些药物都有强烈的副作用,而且研究者的数据显示,如果要抑制 AAK 1,需要大剂量的给药。研究者认为这些药物对于抗病毒治疗并不合适。

但是,依然有一种和 AAK1 高度关联的药物,名为 Janus 激酶抑制剂「巴瑞替尼」。这种药物也和细胞周期蛋白 G 相关激酶(cyclin G-associated kinase)——另一种内吞作用调节器相关。当巴瑞替尼的血浆浓度达到 2mg 或 4mg 一次每日的情况下,AAK 1 就可以被显著地抑制。研究者因此建议选择这一药物进行临床实验,针对新冠病毒重症病人,减少病毒感染和发炎的情况。

巴瑞替尼是什么?
 
巴瑞替尼(Baricitinib)是一种是 Janus(JAK1/JAK2) 激酶抑制药,由美国制药公司 Incyte 和 Eli Lilly 共同开发,主要用于治疗成人中重类风湿关节炎。巴瑞替尼最早于 2017 年在欧洲获批上市,商品名 Olumiant,中文译作「艾乐明」。

巴瑞替尼片。

巴瑞替尼在美国获批的时间稍晚一些,2018 年 5 月,FDA 批准巴瑞替尼用于对一种或多种 TNF 拮抗剂疗法反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者。

目前,巴瑞替尼已在国内上市,2019 年 6 月,国家药品监督管理局 (NMPA) 正式批准了艾乐明 (巴瑞替尼片)2mg 片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。

就药物作用机制来说,巴瑞替尼可与一种或多种 TNF 抑制剂联合使用,对类风湿性关节炎具有较好的疗效,同时用药后不良反应也相对较轻。在研究中,超过 10%的患者发生了上呼吸道感染和高血胆固醇,此外还包括一些不常见的副作用,如带状疱疹、单纯疱疹、尿路感染和肠胃炎。

参考链接:
https://mp.weixin.qq.com/s/fevRtraj3yKsXa5cOBRTUQ
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30304-4/fulltext
https://en.wikipedia.org/wiki/Baricitinib

理论AI药物研发智能医药新型冠状病毒
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