泽南、蛋酱参与

瑞德西韦「加速」进入三期临床实验,国内申报专利,我们距离新冠病毒特效药诞生还有多远?

2 月 4 日下午,吉利德免费提供的实验性药物瑞德西韦已经送达中国。在中日友好医院的合作下,科研人员们正以最快速度对这一药物开展三期临床实验,以期破解新型冠状病毒肺炎。


新型冠状病毒疫情发展,让人们急迫期盼特效药的研发,目前最有希望的药物似乎是美国吉利德科学公司研发的瑞德西韦(Remdesivir)。1 月 30 日,在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的一篇论文介绍道,这款药物使得一例 2019-nCoV 感染病人在用药一天后病情出现明显缓解。
对此,卫健委专家组已提出方案、申请绿色通道,与吉列德公司直接展开联系。此次合作由中日友好医院牵头,计划在武汉开展瑞德西韦治疗 2019-nCoV 新型冠状病毒临床研究。据悉,瑞德西韦在中国的临床试验已于 2 月 3 日开始,如果临床试验顺利,也就意味着此次新型冠状病毒将得到彻底控制。

瑞德西韦,结构已开源

其实在新冠疫情发展初期,就有业内人士指出瑞德西韦存在对抗病毒的可能性——因为从药理方面思考,其抑制病毒的机制是明确的。根据全球知名化学试剂供应商 MCE(MedChemExpress)官网介绍,瑞德西韦(GS-5734)是一种核苷酸类似物,通过阻止病毒 RNA 复制而发挥作用,具有抗病毒活性,一定浓度下可以对 SARS 和 MERS 病毒起到活性抑制作用,原被用于针对埃博拉病毒的临床实验。

在被用于治疗新冠病毒的实验开始之前,瑞德西韦刚刚在澳大利亚完成二期临床实验,其证明药物可抑制埃博拉病毒的扩散和复制,实验显示感染的恒河猴在 3 天之后注射该药物,存活率为 100%。在用于救治美国第一例新冠病毒感染者之前,该药物的三期临床还未开始——这意味着它还不能作为正式药物出售。目前已知副作用是易得胰腺炎。

目前这种试剂仅用于科学研究,并不出售给普通患者,每 100mg 的售价是 3.95 万元。同时,瑞德西韦尚未在全球任何地方获得许可或批准,也未被证明任何用途是安全或有效的。作为在研药物,也没有针对 2019-nCoV 的数据。
吉利德已经公布了瑞德西韦的分子结构式,及其一代、二代的合成过程。

因此,医学界对于瑞德西韦是否真的对新型冠状病毒有效还存在非常大的争议。目前对该药物掌握的信息显示,瑞德西韦已在体外实验和动物实验中证明了对 MERS(中东呼吸综合征)和 SARS 病毒的有效,这是一种结构类似于 2019-nCoV 的冠状病毒。此外,还在次数有限的情况下,获取了紧急使用瑞德西韦治疗埃博拉病毒感染患者的临床数据。

目前,医学界发现已知的感染人类的冠状病毒共有 7 个,其中 4 个对人类的致病性很弱,比季节性流感还弱,SARS、MERS 比较严重。
因为瑞德西韦已得到学界普遍认识,除美国学者将其用于临床实验,国内学者也围绕它开展过有关治疗新型冠状病毒肺炎的一系列研究。2 月 4 日,科学期刊《Cell Research》上发表了武汉病毒所在抗新冠病毒药物筛选方面取得重要进展的研究(论文《Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro》)。

中科院武汉病毒所发布文章介绍说:对于在我国尚未上市,且具有知识产权壁垒的药物瑞德西韦,我们依据国际惯例,从保护国家利益的角度出发,在 1 月 21 日申报了中国发明专利(抗 2019 新型冠状病毒的用途),并将通过 PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。如果国外相关企业有意向为我国疫情防控做出贡献,我们双方一致同意在国家需要的情况下,暂不要求实施专利所主张的权利,希望和国外制药公司共同协作为疫情防控尽绵薄之力。

而在武汉所研究中与之配套的磷酸氯喹(Chloroquine)早在 20 世纪 40 年代起就被用于治疗疟疾,后被用于治疗类风湿关节炎等。上述两种药物在细胞水平上有效抑制 2019 新冠感染的初步结果,此前已通过多种形式向国家和省市相关部门进行了报告。

新冠病毒「同情用药」治疗,一举成名

在实验室研究之外,瑞德西韦治疗新冠肺炎的案例目前仅有一例,但已广为人们所知。在 1 月 30 日《新英格兰医学杂志》上发表的论文《First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States》中指出,美国首位患者(一位 35 岁的男性)在住院的第六天,这名患者的 X 光胸片结果显示出非典型性肺炎的特征。由于病情危急,医生决定为其提供瑞德西韦药物,尽管该药物尚未获得临床批准。

住院的第七天晚上,这名患者接受了瑞德西韦的静脉输注。第八天,这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了 94%-96%。除了干咳和流鼻涕外,他已没有其他症状,且严重程度与日俱减。

按照美国食品药品监督管理局 FDA 的规定,同情用药(Compassionate Use)也被称为「扩大使用(Expanded Access)」「病人使用(Named-patient Use)」,指对于患有严重或危及生命疾病的患者,在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时,可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。

瑞德西韦就是在这种情形下被用于治疗美国第一例患者的。

治疗这名患者的美国华盛顿州埃弗里特市的普罗维登斯地区医疗中心(Providence Regional Medical Center)主治医生 George Diaz 虽然对该疗法的成功表达了乐观,但谨慎地表示:「尽管在治疗之后,这名患者的病情出现了迅速的缓解,但我们依然需要进行随机对照的临床试验,来确定瑞德西韦和其他在研药物在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。」

因疫情紧急,国内研究者迅速对此做出反应。2 月 2 日上午,国家药监局药品评审中心(CDE)网站显示,新型冠状病毒感染肺炎的潜在有效药物瑞德西韦(remdesivir)临床试验申请已经获受理。受理文件显示,注册企业为吉利德科学公司与中国医学科学院药物研究所。

这份声明强调,瑞德西韦尚未在全球任何地方获批上市,其安全性和有效性也未被证实。在主治医生的要求下和当地监管部门的支持下,权衡了使用试验性新药的利弊,吉利德科学为很小一部分新型冠状病毒肺炎患者提供了瑞德西韦,在别无选择的情况下用于紧急治疗。
声明称,吉利德科学正与中国卫生部门合作建立一项随机对照试验,以确定瑞德西韦能否安全有效地用于抗击新型冠状病毒,同时也会加快进行合适的实验室检测。按计划,试验将从 2 月 3 日开始,总样本量 270 例。这次,我国将启动的临床试验是 III 期、随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在确定使用瑞德西韦治疗 2019-nCoV 的安全性和有效性。据了解,试验由中日友好医院教授曹彬牵头,预期 2 月 3 日开始,4 月 27 日结束。

其给药方式为:第一天 200mg 剂量,之后每天一次 100mg,连续 9 天,入组条件是 18 岁以上的成年人,无性别限制。因为存在对照组(使用安慰剂),所以入组要求是轻症或中症患者。

2 月 4 日,国家卫健委在北京举行新型冠状病毒感染肺炎主题日行新闻发布会,介绍进一步加强新型冠状病毒感染的肺炎重症患者医疗救治有关情况。科技部生物中心副主任孙燕荣介绍说,目前关于瑞德西韦的临床药物试验正在进行,药物已于 2 月 4 日下午抵达国内。

目前虽无瑞德西韦应对新型冠状病毒的抗病毒数据,但它在有限案例上抗击其他冠状病毒的表现给了人们希望。瑞德西韦在动物模型中证明了对 MERS 和 SARS 病毒的体外和体内活性,在埃博拉感染患者的紧急治疗中也积累了有限的临床数据。

李兰娟团队测试发现两种药物效果显著

昨日,国内的李兰娟团队也在武汉公布了治疗新型冠状病毒肺炎的最新研究成果。
据李兰娟院士介绍,根据初步测试,在体外细胞实验中显示:

1、阿比朵尔在 10~30 微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到 60 倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

2、达芦那韦在 300 微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达 280 倍。

阿比朵尔(Arbidol)最初由前苏联药物化学研究中心研制,于 1993 年在俄罗斯上市,批准用于防治流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染。该药的实验和临床报告主要来自俄罗斯及中国,据了解,目前该药物尚未获准在西方国家使用。在国内,阿比朵尔获批的适应症为「A、B 型流感病毒等引起的上呼吸道感染」。

此前,曾有新冠患者在出现感染症状的初期,服用抗格兰阳性抗生素和盐酸阿比朵尔片,几天后症状得到缓解。在比较严重的病例治疗过程中,盐酸阿比朵尔片也是案例用药之一。

达芦那韦(Darunavir)是一种抗逆转录病毒药物,用于治疗和预防艾滋病。达芦那韦于 2006 年在美国被批准用于医疗用途,在世界卫生组织的基本药物目录中,达芦那韦是卫生系统中最安全、最有效的药物。

通常,达芦那韦会与其他抗逆转录病毒药物一起使用,比如低剂量的利托那韦或考比司他。人们普遍对 Darunavir 耐受良好,但据报道,服用蛋白酶抑制剂药物(如 darunavir)的患者血糖升高、糖尿病或糖尿病恶化,肌肉疼痛、压痛等现象。在一些服用 HIV 药物的患者中,体内脂肪发生了变化,包括腿、臂和面部脂肪减少,腹部和其他内部器官脂肪增加,乳房增大以及背部、颈部脂肪块。这些疾病的原因和长期健康影响尚不清楚。

在昨天实验结果公布后,有业内人士指出:我国一项研究给予健康受试者单剂量口服阿比多尔 200mg,1.38 h 后达到峰值浓度 ( Cmax ) 0. 47μg·mL-1,根据分子量约合 0.98 微摩尔,而阿比多尔的成人标准用量就是一次 200mg,一日三次——这意味着,忽略体外实验环境的话,要达到这次实验的药物有效浓度需要服用正常剂量的很多倍。

由于目前阿比朵尔、达芦那韦的相关研究仍处于体外实验阶段,且药效信息似乎仍不如瑞德西韦等药物,我们距离找到新冠病毒特效治疗方法的目标,还有很长的一段路要走。

参考链接:
https://mp.weixin.qq.com/s/tK_S7plFzFtHs3SJAgREug
https://en.wikipedia.org/wiki/Umifenovir
https://en.wikipedia.org/wiki/Darunavir
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
入门NatureNEJM新型冠状病毒
暂无评论
暂无评论~