「人传人」去年12月或已发生:关于新型冠状病毒,最权威的流行病学研究发表了

新型冠状病毒肺炎疫情正牵动全国人民的心,在医务工作者和医务团队努力开展工作的同时,科研人员也在加紧对于疫情的研究工作。

北京时间 1 月 30 日,全世界最重要医学期刊之一的新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine, NEJM)发表了一篇名为《新型冠状病毒肺炎在中国武汉的早期传播》的论文,提供了迄今为止最为详细的流行病学研究。

这项工作由来自中国疾病预防控制中心、国内各省市疾控中心以及其他多家研究机构的研究者完成,并获得了来自科技部的资助,其作者包括中国疾病预防控制中心副主任冯子健。

因为发布期刊的权威性,以及研究内容的关键信息,这篇论文立即引起了人们的广泛关注。

值得注意的是:对于新型冠状病毒 2019-nCoV,这篇研究估计出的 R0 值为 2.2,这意味着平均每个患者将感染传播给 2.2 个其他人,而病毒由一人传染给其他人的平均间隔时间为 7.5 天。通常,只要 R0 大于 1,流行病就呈现扩散趋势,控制措施的目标本质上是将生殖数量降低到 1 以下。相比之下,2003 年爆发的 SARS(严重急性呼吸系统综合征),其 R0 估计为 3.12 左右。

同时这篇研究也指出,有证据表明新型肺炎病毒的「人传人」在去年 12 月中旬就已经发生了(亲密接触者之间)。这一情况如在武汉以外的地区适用,我们就需要付出相当大的努力才能减少病毒的传播,以控制疫情爆发。

该研究已开放阅读:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001316

研究方法是什么

研究者在论文表示,他们通过收集截止到 2020 年 1 月 22 日报告的数据,并估计流行病学时延分布以及传染病倍增时间与基本再生数。研究者主要通过一系列统计学方法对病例特征进行分析,并借助 MATLAB 或 R 语言等工具实现分析。

首先对于研究数据,该论文表示最早病例是通过「不明原因肺炎」检测机制发现,即满足发烧、肺炎影像和白细胞计数低等临床特征。发现新型肺炎病例后,为了提高早期检测灵敏度,研究者在 1 月 3 日应用新的病例定义来定制监测方案,从而识别潜在病例。

通过对感染者、亲密接触者和医务人员的访谈,研究者基于标准化的表格收集了很多病例信息,包括发病日期、就诊日期、住院日期和 Clinical Outcome。除此之外,研究者还调查了感染者是否接触野生动物,接触的日期、频率等信息,是否接触生鲜市场或与其它类似病症的患者。研究者会通过不同的信息源对这些数据进行核对,从而确保它们的正确性。

其次,研究者在论文中还介绍了如何定义新冠肺炎这种病例,以及实验室如何根据特异性实时 RT-PCR 进行检测而确诊病例。这两部分读者都可以查阅原论文了解更多信息。

最后就是统计学分析了,因为之前通过访谈获取了各种病例特征,所以研究者可以通过各种统计学方法获得更深的见解。具体而言:
  • 研究者根据发病日期构建传染曲线;

  • 使用对数高斯分布拟合暴露历史和发病日期数据,估计潜伏期分布;

  • 使用韦伯分布拟合发病日期、首次就诊日期和住院日期,并估计发病离就诊的时间间隔分布、发病离住院的时间间隔分布;

  • 使用伽玛分布拟合病例集群数据,从而估计人际传播的时间间隔(serial interval)分布。


对于发病日期与华南海鲜批发市场无关的病例,研究者对日期拟合了一个人畜共患(zoonotic infection)的传染病传播模型,其主要通过 Renewal equation 完成。根据这一模型,研究者得出了传染病增长率、倍增时间和基本再生数(R0)。

研究结果

研究者在论文中展示了一系列分析结果,包括年龄、性别等流行病学特征,发病时间分布,以及多人群疾病暴露与发病日期详情。根据这些图表,我们能了解早期新冠病毒的传播与疫情,它们差不多是当前最为详尽的早期数据信息。
如上表所示,新发表的研究分析了武汉市最早确诊新型冠状病毒肺炎的 425 名患者,以总结其流行病学特征。这些患者年龄在 15-89 岁之间,中位数为 59 岁,其中 240 人(56%)为男性,使用的数据截至 1 月 22 日已报告的数据。

研究发现,早期病例很少发生于儿童,儿童可能不太容易被感染,或者如被感染,则可能表现出较轻的症状。尽管已发现医疗工作者中的感染病例,但这一比例不如 SARS 和 MERS 爆发时高。

因近几周来人们对疫情认识的增加及检测试剂盒供应和使用的增多,经过确认的感染人数比例已经有了显著增多。武汉随后采取的控制措施,以及近期国内外采取的控制措施可能已经降低了肺炎的传播速度,但中国其他地区和全球检出病例数量的增多也在提示我们,疫情依然严峻。
上图显示了研究中 425 名患者的发病时间,可见大多数患者(55%)与华南海鲜市场有关(在图中由深色表示),后期则仅有少数患者(8.6%)与华南海鲜市场有关(途中浅色区块)。通过对十个确诊病例的分析,估计潜伏期中位数为 5.2 天,95% 的病例潜伏期都在 12.5 天内。

作者指出,流行病的发生与病例呈指数增长趋势,在 1 月第二周开始下降很可能是由于对发病、未及时确定和报告的病例的不确定性所致,而不是发病率的真正拐点。另外,大多数最早的病例与华南海鲜批发市场存在联系,但从 12 月下旬开始,与该市场无关的病例数量呈指数级增长。

此外,研究者在如下图中展示了各种时间间隔的分布情况:

如上所示,A 图展示了从感染到发病的时间分布,我们可以看到大部分感染者在一周内就会发病。B 图展示了人与人相继发病的时间间隔分布,传播链中感染者相继发病的时间主要在 1 到 14 天内。图 C 和 D 分别展示了从发病到首次就诊、首次住院的时间间隔。

如下为 5 个集群接触病毒与发病日期的数据,其中方框内的数字表示从去年 12 月到今年 1 月份的日期。

又通过对五组人际传播病例的分析上图,估计人际传播 serial interval(也就是第一人传至第二人的时间)中位数为 7.5±3.4 天。

国内外关于新型冠状病毒的传播分析

除了新英格兰医学杂志发布的这篇文章,此前国内外多个研究团队也陆续发布了对此疫情的传播分析。

1 月 26 日,广东省疾控中心的研究团队在论文预印本平台上发布了论文《Transmission dynamics of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》,通过建模的方式来预测新型冠状病毒的传播能力。

这项研究借助医疗记录、流行病学调查和官网收集等方式,获得了截止到 1 月 23 日确诊的新型冠状病毒病例数据(中国确诊 830 例,海外确诊 9 例),同时也获取了 2002 年-2003 年间非典型肺炎(SARS)的病例数据,并应用指数增长(EG)与最大似然估计法(ML)来估计新型冠状病毒肺炎和非典型肺炎(SARS)的 R0 值(基本再生数)。
 
结论表示,新型冠状病毒的平均潜伏期为 4.8 天,病例从症状初现到隔离的时间为 2.9 天。SARS 病例的这一时间数字为 4.2 天。

应用指数增长(EG)与最大似然估计法(ML)所估计出来的新型冠状病毒 R0 值为 2.90(95% 置信区间:2.32-3.63)和 2.92(95% 置信区间:2.28-3.67)。而 SARS 的 R0 值为 1.22(95% 置信区间:1.32-2.49)。

链接:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.25.919787v1

无论是从症状显现与隔离之间的时长,还是 R0 值,新型冠状病毒都呈现了比 SARS 低的趋势。

研究表明,新型冠状病毒可能有比 2003 年的 SARS 有着更高的扩散风险,好在严格的控制和预防策略已经遏制了其进一步蔓延。

1 月 27 日,香港大学学者 Gabriel Leung 教授和 Joseph Wu 教授团队对新型冠状病毒的爆发程度、国内外传播情况进行了最新报告。所得出的结论为新型冠状病毒肺炎的 R0 值估计为 2.13,浮动范围为 1.92 到 2.31 之间。

这一结果上与在《新英格兰医学杂志》(NEJM)所发表的流行病学研究得出结论最为相近。同时,两位学者的报告还指出感染人数会在 6.2 天内翻倍(从 1 月 25 日起计算),并根据模型所得出的预测结果显示日常感染量会在 4、5 月份达到最高。详情可回顾机器之心报道

英美研究方面,美国约翰霍普金斯大学团队由 Lauren Gardner 带队于 1 月 26 号介绍了基于「疫情边界控制决策支持框架」做出新的分析,报告中称将 R0 值拟定为 2,并将关注点聚焦在各大机场用以模拟疫情在国内及海外的传播趋势以作决策辅助用。

英国兰开斯特大学等高校的团队于 1 月 27 日将其团队所预测的 R0 值由 2.5 更新至 3.11,并改进了统计方法去计算置信区间,以及在敏感性分析中延长潜伏期等一系列更新。抛开各模型及预测结果的差异性,各研究团队都已在呼吁高风险区域应立即采取措施。

此前,伦敦帝国理工学院 MRC 全球传染病分析中心曾在 17 日和 22 日发布两份报告,分别是《估计中国武汉市新型冠状病毒病例的潜在总数》在案例数据更新前后的两个版本。

1 月 25 日,该机构发布了第三份报告:《2019-nCoV 的传播性》
新型冠状病毒(2019-nCoV)的人与人之间自我维持式传播是造成武汉爆发规模唯一合理的解释。结合我们先前对武汉市暴发规模的估计与计算模拟的疫情推测,估计到 2020 年 1 月 18 日,每个病例平均会感染 2.6 个人(不确定性范围:1.5-3.5)。

这意味着控制措施需要阻止超过 60%的传播才能有效控制疫情爆发。根据 SARS 和 MERS-CoV 的经验,每个 2019-nCoV 病例引起的二次传播人数也可能差异甚大——许多病例未感染他人,而少数病例引起大量传播。

报告表示,新型冠状病毒的传播是否继续以同样的速度进行,取决于中国目前实施的控制措施的有效性以及受影响地区的居民采取降低风险行为的程度。在没有抗病毒药物或疫苗的情况下,疫情控制依赖于对有症状病例的迅速发现和隔离。

参考链接:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001316
https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/news--wuhan-coronavirus/
理论
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