杨雪作者

国内超10家企业扎根影像FFR领域,国外诞生独角兽,国内如何追赶?

心脏曾经被认为是手术的禁区,它是现代外科领域内最晚被打开的器官。作为人体的发动机,心脏不停地跳动和充沛的血液曾让外科医生无法打开心脏做手术。

著名的奥利地外科医生西奥多·比尔罗特曾说过:“在心脏上做手术,是对外科艺术的亵渎,任何一个试图进行外科手术的人,都将落得身败名裂的下场。”

而现在的外科医生不仅可以安全地打开心脏,还在追求如何以微创的方式治疗心脏疾病。

现在的医生不仅能通过二维的影像观察心血管,医生还可以“4D”观察心血管影像,医生能看到心血管的三维模型,还可以掌握血管的血流动力情况,更加精准地诊断和治疗疾病。

在实现心脏“4D”可视的过程,适用于慢性冠心病的基于医学影像测算冠状动脉血流储备分数(FFR)是目前较成熟的技术,其中主要的技术是CT-FFR和QFR。

在这个领域,一家名为HeartFlow的美国公司CT-FFR产品在2014年就获得FDA批准。目前,HeartFlow融资4.67亿美元,估值15亿美元。而在国内,创业公司们也开始陆续进入这一热门领域。

据动脉网(微信号:vcbeat)梳理,国内外业务中包含影像FFR测算的企业约有15家,已有一家公司产品在国内获批。在本文中,我们梳理了基于影像测算FFR诊断产品的主要应用场景,该领域中的主要企业,以及不同的核心技术原理。

一步一步帮助医生透视心脏

在了解基于影像测算FFR之前,我们需要了解FFR, 也就是血流储备分数。它的主要功能就是评估冠状动脉病变狭窄到底对于远端血流产生了多大的影响。主要适用的疾病就是冠状动脉粥样硬化,也就是冠心病。

根据《中国心血管报告2018》中的数据,在我国,心血管病人患者人数高达2.9亿,其中冠心病患者人数达1100万。

冠心病,是由于动脉粥样硬化在冠状动脉中积累形成斑块而导致冠状动脉狭窄,从而降低供应心肌的血液量造成心肌缺血的疾病。

简单来说,就是冠状动脉中形成了一层主要由脂质、炎性细胞和平滑肌细胞、结缔组织、血栓和钙沉积物等组织的沉积物,它们会堵塞血流,造成心肌缺血,也有可能脱落,造成心梗。

在冠心病的诊断中,诊断方式包括心电图、冠脉CTA、冠脉造影、冠状动脉内超声显像技术(IVUS)、冠状动脉血流储备分数(FFR)测量。

在这些诊断方法中,冠脉造影是确诊冠心病较常用的方法。冠脉造影此前也稳坐冠心病诊断“金标准”头把交椅多年。

冠脉造影通过手腕处桡动脉穿刺,进导丝直至心脏冠脉血管,然后打入造影剂,直观的观察造影剂在冠脉各个血管的充盈情况。出现充盈缺损,则证明血管有斑块导致狭窄。医生再根据血管狭窄情况,分析是否安装支架扩开血管。

冠脉CTA通过CT造影及计算机三维重建呈现出血管的走形及狭窄程度。冠脉CTA可以部分替代冠脉造影术,但精确度并不高。

冠脉造影只能看到病变狭窄程度,但医生渐渐发现影像学上病变的狭窄程度并不决定着病情的严重程度。

在某些时候,医生肉眼观察到的冠状动脉狭窄程度严重,但是并未造成心肌缺血。而有的冠状动脉病变从影像学观察狭窄并不严重,但实际上造成了严重的心肌缺血。

而冠状动脉血流储备分数(FFR)的出现很好地解决了这个问题。

冠状动脉血流储备分数(FFR)是指冠状动脉存在狭窄病变的情况下,该血管所供心肌区域能获得的最大血流与同一区域正常情况下所能获得的最大血流之比。

简单来说,影像只能让医生判断狭窄程度,而FFR可以评价狭窄到底对远端血流产生了多大影响。所以,FFR还可以准确地评价冠脉病变与心肌缺血的关系,并进而指导制定合理的治疗决策,改善患者的预后。

目前临床上测量FFR的方法是通过压力导丝,压力导丝通过经桡动脉进入冠状动脉病变远端,在给患者注射腺苷/ATP诱导最大充血状态时测量病变远端压力(Pd)和主动脉压(Pa),从而得到FFR=Pd/Pa。

经过20年的发展,FFR已经获得了医生的认可,在《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》和《2014欧洲心脏学会/欧洲心胸外科协会心肌血运重建》推荐等级均为(Ⅰ,A)。

无创FFR诊断方式弯道超车,CT-FFR、QFR成为主流技术

导丝测量FFR虽然能够让医生观察到心脏的血流情况,但目前测量FFR的压力导丝造价较高,患者进行一次测试的费用近万元。FFR技术也被雅培(收购圣犹达)、飞利浦(收购火山)等外企垄断。

相关数据显示,FFR在全球范围内的患者应用率大约为6%至8%。在发达国家,FFR的应用已经较为广泛,2014年,英国的应用比例为18%,美国的应用比例达到30.8%。FFR在中国的应用比例则不到1%。

如果没有基于医学影像测算FFR这一技术的出现,FFR测量的普及可能将到等待压力导丝成本下降后才有可能,而这个时间可能是几年,也有可能是十几年。

基于医学影像测算FFR这一诊断方式的横空出世,则是弯道超车为医生提供了另一种测量方法。无创FFR诊断无需昂贵的压力导丝伸入血管,CT-FFR、QFR等方式可以基于影像测算FFR, 直接从CT、冠脉造影、OCT、IVUS等影像数据上重建冠状动脉的三维形状,再计算出血流动力。

医生能在看到狭窄的同时评估功能学上血管是否缺血,但患者无须花费昂贵的医疗费用。

最早将这一技术实现临床落地的是美国的公司HeartFlow的FFRct(该名称已被注册专利),该公司产品在2014年获批。据悉,HeartFlow的每根血管的敏感性为84%,特异性为86%。

HeartFlow的FFRct是基于CT影像计算FFR值,但是CT-FFR不是唯一一种基于影像数据计算FFR的方法。

在测量FFR的方式中,根据数据来源、计算方法的不同,FFR计算方法包括了CT-FFR、QFR、腔内影像FFR(OFR),它们将分别起到介入导管室的“看门人”、辅助冠脉介入治疗计划制定、优化PCI等功能。

博动医学影像市场部负责人林晓杰告诉动脉网,CT-FFR、QFR的不同主要是影像来源数据的不同。

CT-FFR是根据CT影像进行器官三维重建;而QFR是通过冠脉造影图像进行三维重建计算FFR;OFR则是根据OCT影像进行计算。

不同的产品也有不同的应用场景,对于QFR而言,它主要应用于术中,使用场景是让医生获悉血管狭窄后,更加清楚的判断功能性狭窄,判断哪一个血管分支是主要病变,支架精确的安装位置,并辅助术者选择支架尺寸。

对于CT-FFR来说,行业标杆性企业HeartFlow的产品应用场景是充当导管室的“守门人”,帮助医生判断患者是否需要进行冠脉造影筛查,减少不必要的侵入式冠脉造影检查,帮助医生制定最佳的治疗方案,由此减少医疗卫生费用支出。

数坤科技产品市场总监王骁表示:“心血管疾病的评估还有治疗方案的拟定是一个需要全面评估的过程,包括解剖结构、参数测定,功能分析等等,当医生在评估病情的时候,会应用多种手段评估病情,CT-FFR可以让医生在评估患者病情的时候增加一个参考值,CT-FFR的技术研发,一个前提是对于解剖结构的精准把控。”

也可以根据技术原理的不同对产品进行分类。

HeartFlow采用了有限元分析的方法,先计算出心脏心肌的血容量。然后将所有的冠脉重现出来,重现血管上每一个点的血流状态。所以HeartFlow的计算时间会较长,目前HeartFlow所需要的计算时间大于三个小时。

德国西门子公司研发的一维模式,可以直接在后处理工作站上进行,计算时间明显缩短,约需要30分钟。

另一方式是采用人工智能算法的深度机器学习模型,该模型利用大数据进行分析和建立冠脉解剖结构与相对应的血流动力学间的关系,目前只适用于特定人群。

Ct-FFR布局企业最多,QFR国内已有产品获批

从具体的技术细节来看,CT-FFR目前是利用CT影像,同时利用流体动力学的原理,计算出血液的速度和压力,从而计算出三维的FFR。

CT-FFR技术的处理流程包括CT建模、冠脉三维重构、血液动力学分析等。其中会涉及AI智能图像识别、图形图像处理、血动力仿真相关技术。

器官三维重建和冠状动脉的准确提取是构成核心壁垒的技术之一。在CT影像中,冠状动脉非常细,宽度只有2毫米左右,加上各种运动伪影和噪声,导致血管的的自动化识别非常困难。

在图像识别和处理上,运用人工智能图像处理可以获得更加精准有效的影像。

其次是在计算速度上,因为涉及大量计算,目前主要的解决方案是将计算任务分解到多个CPU线程上,缩短计算时间。

虽然CT-FFR能够为医生提供更加快速的疾病评估参考,但是目前来看,CT-FFR也不可避免地有自己的短板。

在某些钙化疾病的诊断上,CT-FFR诊断准确率较低。冠状动脉钙化会造成在CT影像上图像分割十分困难,也就导致FFR计算较难。

除此以外,对于一些复杂性病例,CT-FFR的诊断精度也同样较低。以冠状动脉弥漫性长病变为例,既往研究表明,冠状动脉弥漫性长病变占冠心病总患者约20%,冠状动脉弥漫性长病变患者其动脉粥样硬化的病变范围更加广泛,病变呈弥漫性,而且更多累及左主干,常常伴有血管直径小,血管成角、钙化、扭曲等特点。

简单来说,弥漫性长病变一段血管中有多发的斑块和血栓。针对这种复杂病例,一般的模型诊断精度会大大降低。动脉网了解到,也有公司正在针对复杂病例开发单独的模型。

QFR:国内已有产品获得三类注册证

在基于影像测量FFR方面国内产品唯一获批的企业是博动医学影像的QFR产品。

QFR技术,全名为定量血流分数(Quantitative Flow Ratio)。QFR技术由博动医学影像科技(上海)有限公司联合上海交通大学自主研发,通过对冠脉造影进行3D QCA计算,结合流体力学和压力差公式,计算病变导致的压降(pressure drop),从而实现了在静息状态下快速计算FFR。目前,QFR技术已通过40余项的临床研究,发表40余篇著名心脏介入SCI论文,充分论证了QFR的诊断准确度和对患者的远期获益。QFR也于今年被欧洲心脏学会(ESC)写入欧洲心脏介入官方教材。 

据悉,博动医学影像还将QFR技术授权至荷兰Medis公司进行产品整合。

博动医学影像QFR产品

据悉,目前FAVOR III China研究和FAVOR III Europe-Japan研究正在中、日、欧60余国进行中,FAVOR III China研究由阜外医院发起,计划入组3830例,将探索QFR指导相较于冠脉造影指导的介入治疗在患者获益上具有显著的优效性。

FAVOR III Europe-Japan研究计划入组2000例,将探索QFR指导的介入治疗患者获益非劣于FFR指导的介入治疗。该两项研究的结果有望改写指南,将QFR指导介入治疗写入指南推荐。

三类玩家集聚,心血管影像平台为主流

我们可以把市场主要的玩家分为三类,一是人工智能企业,它们以AI技术为基础拓展疾病应用领域,以Arterys、数坤科技、杏脉科技为例;二是专注于CT-FFR的公司,以Heartflow为代表;三是专注于心脏影像的公司,以加拿大心血管影像公司Circle Cardiovascular Imaging、博动医学影像为例。

如果只评估CT-FFR这一个单一技术,整个市场的空间并不大。目前,Heartflow融资4.67亿美元,估值15亿美元。但是目前所有的厂家基本上都拥有产品拓展能力,将针对心血管影像开发多个产品。

以Circle Cardiovascular Imaging为例,作为一个心血管影像平台,它能为医生提供心血管MRI、CT影像分析、介入手术规划。据Circle Cardiovascular Imaging官网信息,其相关产品(非CT-FFR产品)在中国获得审批注册。

除此以外,数字化软件开发公司也可以与大型医疗设备合作,进行打包销售。在国外,Arterys是著名的医学影像平台,Arterys可以让医生在可视化的三维空间中采集心脏的血液流动数据。Arterys和GE医疗达成重要合作,将合作推出下一代MRI扫描仪。

 Medis QFR产品由博动医学技术授权*如未被收录入此表格的企业也可以联系动脉网,共同探讨。

数据来源:动脉网知识库

从经济效益来看,FFR可以为患者提供具有成本效益的精确诊断方式。一次CTA的价格大约在两三千元,而压力导丝造价近万元。基于影像的FFR还可以帮助胸痛患者减少不必要的冠脉造影,来自Heartflow公司的数据显示,接受侵入式检查的患者有一半以上没有明显的血管阻塞。

在中国,仅去年(2018年)一年就有91.5万例接受PCI手术,大约有超过300万人接受冠脉造影检查。在中国,心血管疾病的死亡率在逐年上升。外科手术技术在不断发展,但是心血管疾病对人类的威胁并未淡去。

柳叶刀杂志公布的数据显示,心血管疾病一直是我国死亡率最高的疾病。在美国,自从1995年后,心血管疾病死亡率明显下降。

在19世纪初,传染病曾经是美国死亡率最高的疾病。在上世纪上半叶,美国成功将传染病控制,成为公共卫生领域的传奇,而19世纪70年代以来,美国又成功将心血管疾病死亡率降低。美国成功降低心血管死亡率的一大原因是精准治疗,包括高血压的控制和治疗,他汀类药物的广泛使用以及溶栓和取栓支架的发明。

基于影像的FFR算法或许若是能够在大医院和基层医院中落地,提升冠心病的筛查水平和术中诊治精准度,将有利于降低心血管疾病死亡率。

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