《自然》子刊:AI助力化合物筛选,打开神经系统疾病药物研发新大门

我们都知道,研发一种新药往往需要数年时间,并且需要花费数亿美元才能实现,这一过程漫长而曲折,而对于神经系统疾病药物来说更是如此。而近日,来自香港城市大学与哈佛大学的研究人员们找到了一条“捷径”:利用机器学习技术,从一长串化合物中挑选出高潜力候选药物,从而减少研发新药的时间和成本。这项研究的成果论文发表在了《Nature Communications》上。

抑郁症、精神障碍、癫痫和阿兹海默病都是当今常见的神经系统疾病。但是,设计用于治疗这些严重疾病的药物并不容易:在确定正确的药物之前通常需要花费很长的时间,并且许多潜在药物的失败率很高。药物研发的成功率哪怕提高1%,都会对中枢神经系统疾病的患者产生巨大的影响。

▲该研究的示意图(图片来源:《Nature Communications》)

这项研究以小型脊椎动物斑马鱼为模型来进行全脑活动图谱绘制,从而显示大脑或中枢神经系统(CNS)的对药物作出反应的位置和程度。研究人员设计了一个综合系统,利用机器人技术、微流体技术和水动力,能够在20秒内对一条活动的斑马鱼进行自动定向和捕捉。这种方式可以一次性完成对许多斑马鱼的成像工作,从而高效地收集大量数据。更重要的是,这个系统可以在不对鱼进行麻醉的情况下完成图像绘制,这样一来可以减少麻醉剂对于大脑活动的干扰及对化合物评估的影响。

利用这个平台,该团队首先构建了现有179种CNS药物的大脑活动图谱参考库。他们获得了数千只斑马鱼幼体的大脑图谱,每只斑马鱼幼体都分别接受了一种CNS药物治疗,而图谱显示了对那些药物有反应的相应大脑区域。随后,研究小组使用机器学习算法,根据图谱内在的异质性特征,将所有的药物分成10组。根据这些信息,研究人员开始利用机器学习来预测121种新型化合物的疾病治疗潜力

▲斑马鱼的大脑活动图像,可用来对化合物进行预测(图片来源:City University of Hong Kong)

以抗癫痫药物为例,在经过算法验证后,机器学习预测这121个新化合物中有30个具有抗癫痫药物特性。为了验证预测,研究小组从机器学习的预测结果中随机选取14种化合物,并用斑马鱼中的诱导癫痫发作动物模型进行行为测试。结果显示,在这14种化合物中有7种可以减少斑马鱼的癫痫发作症状,却不会引起任何镇静作用。

这项研究的负责人,香港城市大学机械及生物医学工程系副教授史鹏博士表示:“通过这种体内药物高速筛选系统和机器学习方法,我们可以提供一条捷径,帮助识别那些具有更高治疗潜力的新化合物,从而加快药物研发过程,并降低失败率。”

参考资料:

[1] Shortcut strategy for screening compounds with clinical potentials for drug development. Retrieved December 17, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/cuoh-ssf120318.php

[2] Lin, et al., (2018). High-throughput brain activity mapping and machine learning as a foundation for systems neuropharmacology. Nature Communications, doi: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07289-5

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