修复生命之殇:2015年诺贝尔化学奖详解

环境污染给人类健康造成巨大危害,从环境与生命科学的交汇点研究人类重大疾病和健康问题,是目前生物医学科学发展的国际前沿之一。DNA 是遗传信息的载体, 需要有极高的保真度, DNA 损伤修复是环境因素与生命体遗传因素交互作用的关键基础问题,是机体维持基因组遗传稳定性、防御疾病特别是癌症发生的重要机能,作为近年来生命科学研究的热点之一,这方面研究进展突出。

20世纪70年代早期,科学家们相信DNA是种特别稳定的分子。但是,现在我们知道,每时每刻体内细胞的 DNA 都会不同程度地受到损伤。由于自发的 DNA 分解, 每个细胞一天在体温条件下大约会 失去超过 10000 个碱基; 加上细胞分裂时DNA 复制带来的错误, 暴露于致癌物质所造成的损 伤, 可以说DNA 分子就象正在运转中的机器, 随时有可能出现故障。如果细胞对这一切听之 任之, “机器”将很快停止作用, 细胞就 不能获得生存所必须的酶类, 更不用说向子代传递遗传信息了。幸运的是, 细胞具备一套 DNA 修复酶系统, 这些酶就象训练有素的维修 工, 保证着遗传机器的正常运行。正是由于 DNA 修复系统在保持遗传信息稳定上的重要 作用, 《科学》曾将修复酶评为 1994 年的年度分子(Molecule of the year) 。

DNA的结构

DNA的结构

2015年诺贝尔化学奖颁授予了对目前已知的三种DNA修复的分子机制——碱基切除修复、核苷酸切除修复和错配修复—— 做出重要贡献的三位科学家。通过四十多年的独立研究,他们「让人类对活体细胞功能有了基础性了解,(这些知识)也被应用于,比如,研发新的癌症疗法。」

一、Tomas Lindahl

从事癌症研究的瑞典科学家,英国皇家科学院院士挪威科学与文学研究院成员。1938年生于瑞典斯德哥尔摩,1967年获得博士学位,1970年在斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院获得医学博士学位。随后在美国普林斯顿和洛克菲勒大学从事博士后研究。移居英国后,1981年以研究员身份加入皇家癌症研究基金(现为英国癌症研究中心)。1978-1982年任哥德堡大学医学和生理化学教授。弗朗西斯·克里克研究所荣誉退休组长,英国癌症研究中心荣誉退休主任。

碱基切除修复

碱基切除修复

1994年4月22日,他在《自然》发表文章《Instability and decay of the primary structure of DNA》。文章证实,虽然DNA是遗传信息载体,但是,它的化学稳定性是有限的。在有机活体内,DNA以显著速度发生着水解、氧化和非酶甲基化,这一衰变过程被特定DNA修复过程所抵消,也就是DNA的碱基切除修复。DNA的自发衰变可能是一个突变、致癌、老化的重要因素。Tomas Lindahl也因“为我们了解DNA修复做出了根本贡献”而获得皇家奖章,2010年获Copley奖。


 

二、Aziz Sancar

土耳其生物学家,北卡罗莱纳大学教堂山分校莎拉·格雷厄姆·凯南生物化学教授,专门从事DNA修复、细胞周期检查点、生物钟方面的研究。1946年9月8日生于土耳其萨武尔,在土耳其伊斯坦布尔大学获学士学位。后赴美国德克萨斯大学攻读分子生物学,在C·斯坦·鲁伯特博士指导下获博士学位,论文题目是关于大肠杆菌的光激活酶。2005年当选美国国家科学院院士。2007年获得Vehbi Koç 奖。他也是第二位土耳其诺奖得主。

核苷酸切除修复

核苷酸切除修复

他发现了另一种DNA的修复机制。研究详细描述了核苷酸切除修复,细胞修复紫外线对DNA造成损伤的机制。修复系统存在先天缺陷的人如果暴露于月光下,会得皮肤癌。细胞还会利用核苷酸切除修复来纠正其他诱变因素(比如,香烟烟雾)引起的缺陷。他花费时间最长的研究涉及光解和光激活的机制,对这些机制的探索已有近20年时间,直接观察到了光解酶修复胸腺嘧啶二聚体的过程。

三、Paul Modrich

杜克大学生物化学系James B. Duke教授 和霍华德•休斯医学研究所研究员。出生于1946年6月13日,MIT本科毕业。1973年在斯坦福大学获得博士学位。他是第28位获诺奖的MIT男校友。 他发现了第三种修复机制。细胞如何纠正DNA复制过程中发生的错误。这种机制,称为“错配修复”,可以减少DNA复制过程中的出错频率(降至千分之一)。错配修复机制上的先天缺陷会导致一种遗传性的结肠癌。

错配修复

错配修复

事实上,许多类型的癌症中,一个或多个修复系统已经完全或部分关闭。这让癌细胞的DNA变得不稳定,这也是癌细胞经常突变并对化疗产生抗药性的原因。同时,这些病变细胞更加依赖仍在运转的修复系统;没有这些,它们的DNA将会遭到过度损害,细胞也会死亡。研究人员正试图在癌症新药研发中利用这一弱点,抑制余下的修复系统,这样就能让癌细胞的生长减缓甚至完全停止。比如,FDA批准的 olaparib就能抑制癌症细胞的修复系统。 诺奖statement最后引用了Paul Modrich的一句话,「这就是为什么基于好奇心的研究如此重要。你永远不知道最后它会走向何处...一点点运气也会有所助益。」

进一步了解:

Popular science articles

Videos

Scientific articles

  • Lahue, R. S, Au, K. G. and Modrich, P. (1989) DNA Mismatch Correction in a Defined System, Science, 245(4914), 160–164.

  • Lindahl, T. (1974) An N-Glycosidase from Escherichia coli That Releases Free Uracil from DNA Containing Deaminated Cystosine Residues, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71(9), 3649–3653.

  • Sancar, A. and Rupp, W. D. (1983) A Novel Repair Enzyme: UVRABC Excision Nuclease of Escherichia coil Cuts a DNA Strand on Both Sides of the Damaged Region, Cell, 33(1), 249–260.


入门生物医学生命科学
微胖
微胖

机器之心编辑

返回顶部