海量细胞还能各司其职,这一切是如何发生的?

你的生命起源于一个单细胞, 现在的你由数万亿个细胞组成。你体内的细胞比银河系里的星星还要多。每天有数十亿个细胞进行着新老更替。如果你受伤了,更会迅速产生大量的细胞来修复受损的血管并长出新的皮肤、肌肉、甚至骨头。 比起难以置信的细胞数量,更让人吃惊的是总体上看来它们都各司其职——是长成皮肤还是骨头等等。那么问题来了:它们是怎么做到的呢? 宾夕法尼亚大学的生物物理学工程师Denis Discher说到「细胞并没有眼耳。 如果你又瞎又聋, 你就得靠触觉和嗅觉来感知周围。 你会感觉有一把柔软的椅子可以坐, 或者有一堵墙需要绕开, 或者你是走在地毯上还是大理石上。」 不久之前, 大家关注的焦点还都在「嗅觉」上:即细胞对化学信号(如生长因子)是如何回应的。生物学家认为细胞是盲目执行给定指令的小机器人。然而,近年来触觉的重要性也越来越清晰,它能让细胞弄清它们自己在哪,它们应该干嘛。比如,把干细胞置于流动的液体中,它们会变成血管。 一幅伴随着细胞、基因和我们身体内部环境之间大量相互影响的,关于增长和发展的动态图正在形成。这或许可以解释为什么运动和理疗对于健康和康复如此重要——比如说,当你正在从伤病中恢复时,如果细胞没有接收到正确的物理提示,它们就不知道该干什么。这也有助于解释生物如何进化成新形态——细胞越善于感知它们应该做什么,它们需要的遗传指令就越少。 这些发现对于需要组织器官移植的人们来说也是个好消息。如果组织工程师可以提供正确的物理环境,那么将干细胞分化成特定组织,并创造复杂的、三维的、跟真实的器官一样好的器官会变得更加容易。如今研究者们正在试验使用触觉方法来促进伤口愈合与再生。 生物学家们早就怀疑机械力可能会影响发展。哈佛大学生物启发工程威斯研究所的所长Donald Ingber认为「一百年前,人们看着胚胎,发现它是一个不可思议的物理过程,然后当生物化学和分子生物学兴起的时候,大家就良莠不分将其他一切都抛掉,只专注于化学和基因。2 尽管物理力明显起到了某种作用——比如,生活在零重力下的宇航员会遭受骨质疏松——但直到最近也没有办法去衡量和试验单个细胞承受的微小作用力。仅在过去几年里,随着原子力显微镜等设备越来越普及,生物学家, 物理学家和组织工程师才得以开始理解力是如何塑造细胞的行为的. 最明显的例子之一来自于Discher和他的同事们, 他们用原子力显微镜测量各种组织和凝胶垫的硬度,然后在凝胶垫上培养人骨髓间充质干细胞——骨骼、肌肉和许多其他组织的初期形态。 在每组实验中,那些细胞都长成了硬度最为接近凝胶的组织。 那些如脑组织一般松弛的最柔软的凝胶中产生了神经细胞。相反, 那些10倍硬度——像肌肉组织——的凝胶中生成了肌肉细胞,更硬的凝胶中产生了骨骼。Discher说「令人惊讶的并不是不同组织间触觉上的不同,」毕竟医生每次腹部触诊都依赖于这种不同。 「细胞感觉到这种不同才是不可思议.」 细胞是如何做到这一点的呢?答案正在浮出水面。除血细胞之外,大多数细胞都生活在一个纤维状的细胞外基质中。每一个细胞都由细胞膜中的一种蛋白质与细胞外基质连接在一起,这种蛋白质叫做整合素。细胞内部的蛋白骨干不断地与整合素相连,创造出一个绷紧的、和谐的整体。Ingber说:「存在着一些你看不见的收缩张力」 在实践中,这意味着,外部张力的改变(比如细胞外基质的硬度的区别、正常肌肉运动的日常压力和应变等)可以传递到细胞内部,最终到达细胞核——那里正是直接决定细胞最终命运的地方。 由于干细胞还没有分化成特定的细胞类型,生物学家猜测它们对外界环境一定十分敏感,事实正是如此。伊利诺伊大学香槟分校的生物工程师汪宁发现,小鼠的胚胎干细胞与其他更专门的细胞相比,更加柔软。这种柔软的特性意味着,微小的外部力量就能改变细胞,影响到它们的发育。 这也解释了为什么暴露在流动液体中的干细胞会变成血管内皮细胞。事实上,液体的流动(尤其在模仿心跳的律动时)被证实是实验室中培养人造替代动脉的关键。耶鲁大学的组织工程师Laura Niklason说,正在发育的动脉在这种有规律的压力作用下,能更好地调整纤维,让它们的强度变成原来的两倍。Niklason成立了一家名为Humacyta的生物技术公司,已经开始用这种动脉进行人体试验。 令人惊讶的是,脉动式的运动还能帮助愈合伤口。在2000年代早期,Ingber和他的同事Dennis Orgill开始向病人身上难治愈的伤口中植入一小块与泵相连的海绵,以此来帮助治疗。泵会将伤口周围的细胞吸入海绵的孔内,再释放出去,这个过程会让它们的形状改变15%~20%。Ingber说,结果证明,这个刺激成功诱导了细胞生长,形成了血管,加速了痊愈过程。 与此同时,组织工程师发现,通过模仿组织在体内常受到的压力,就能培养出更好的骨头和软骨。比如说,实验室中用普通方法培养出来的人体软骨与真实软骨的强度比起来差得很远。但是,纽约哥伦比亚大学的生物医学工程师Clark Hung发现了一种方法,能培养出强度与真实软骨相差无二的软骨。秘诀就是在软骨的生长过程中,有规律地进行挤压,模拟走路时的压力来刺激软骨生长。 Hung说,部分原因是因为压力能将养分泵入不含血管的软骨中。但这个实验还证明,压力本身也扮演着重要的角色。他的团队希望,这些经过改造的软骨最终将为关节炎患者带去福音。 即使是相对缓和的压力也能带来巨大的不同。从前,为了培养人造骨头,人们尝试将干细胞放入跟需求形状一样的培养箱内,但这种实验并不十分成功,因为细胞经常会死亡,或者只长出羸弱的骨头。但是哥伦比亚大学的生物医学工程师Gordana Vunjak-Novakovic发现,模拟骨头发育过程中的内部液体流动就能将强度提升到最大值。采用这种方法,她的团队用人体干细胞成功培养出了颞下颌关节的一部分,在5周的时间内就长出了一块形状自然、完全可用的骨头。 Vunjak-Novakovic说:「如果你不去刺激骨细胞,它们就会无动于衷。但只要你用正确的方法刺激它们,它们就会苏醒过来,以更快的速度生长出骨头来。」 但是,前方依然还有很长的路要走。实验室中培养出的这块颞下颌关节骨缺乏覆盖在真实骨头表面的一层薄薄的软骨,也缺乏血液供应,所以,一旦它离开培养箱,就会开始凋亡。 是的,前面那些问题的答案可能正是要为细胞提供正确的物理信号。比如说, Vunjak-Novakovic用激光在心肌培养支架上钻出了一条条通道。当液体开始流过这些通道时,肌细胞开始自行移出,而内皮细胞开始移进去,覆盖在通道的内表面。她说:「每个细胞都会找到属于自己的生态位。」 即使微小的力量变化也会影响发展。2008年,目前在波士顿大学的克里斯托弗·陈培养了骨髓间充质干细胞平板,并将其暴露于促进骨骼和骨髓发育的生长因子混合物中。位于平板边缘的细胞由于受到最大的压力因此开始变成骨细胞,同时中间的细胞开始变成骨髓中的脂肪细胞,这一切跟真实骨骼中的情形一致。 如果这种通过物理力进行筛选的情况在进化中广泛存在,那么这将是组织工程师们的福音。他们不再需要对生产替代器官的过程进行微观管理,他们只需提供正确的刺激信号然后让细胞做余下的工作。 事实上,将一些生长决定交由细胞来做是很有道理的。像肌肉、骨骼、皮肤和血管等组织的生长必须与身体的生长相协调,也必须适应不同的运动和伤害。一项严格的基因计划很容易失控,然而如果以触觉刺激信号为指导,组织则能快速适应环境变化,例如,背着沉重的负荷会让我们的骨骼生长地更强壮。 这种可塑性在进化和个体生命周期中扮演着至关重要的角色。例如,当长颈鹿的祖先基因突变地脖子变长,它们也不需要为脖子进化出完整的新的基因模板。Ingber说,确实,神经、肌肉和皮肤无需进一步地指引就能均衡地生长。这种可塑性是一种进化中的程序,能更有效地适应进化的改变。 然而,这存在弊端。当疾病或者伤害改变了组织的硬度,事情会出现差错。一些研究者认为组织硬度在多发性硬化症中至关重要,因为神经失去了髓鞘的保护。它(组织韧度)在一些癌症中也起了关键作用。 这也解释了为什么许多组织在被伤害后很难彻底治愈。为了防止感染,身体必须尽快修复伤口。因此它使用了一种比正常情况更易组装的胶原蛋白形式。「这是非常快的修复,一切都封锁了而你仍在继续,但这不会是完美的再生。」Discher说。有很大伤疤的人会告诉你,这种快速修复的胶原蛋白会比正常组织的硬。 [caption id="attachment_3832" align="aligncenter" width="1200"]1 软化疤痕组织可能是再生受损心脏的关键。(图片:阿斯特丽德 汉斯-弗里德本)[/caption] 例如,在一次心肌梗塞之后,心肌细胞的死亡部分会形成疤痕。Discher想知道为什么心肌细胞不能替代疤痕组织呢?为了找出答案,他和他的同事们在不同强度的基质上培养了心肌细胞胚胎。当基质与心肌细胞的强度一致时,细胞正常地生长并且活跃地跳动。但是如果基质与疤痕组织一样硬,细胞通常会停止跳动。 Discher认为是想要达到基质的硬度的持续劳作耗尽了细胞。「这就像不停地推一堵砖墙,最终,它们放弃了。」 Discher认为解决方法是找到一种软化疤痕组织的方法,从而让心脏细胞能重新生长。例如基质金属蛋白酶和胶原酶等一些酶可以软化疤痕,但是过量使用会有风险。「如果你让基质分解过多,则无法修复。」他警告说。 疤痕组织的强度也会防止神经损伤再生,因为神经细胞更喜欢柔软的环境。剑桥大学研究损伤后神经生长的生物物理学家Jochen Guck推测「这可能是因为轴突神经末梢的尖端引起的,由于前方有堵墙,它就不会向那边生长。」 虽然完全理解细胞如何感知和对力做出响应的工作任重道远,但是触觉上的方法能够成为再生身体的关键,这一点则越来越清晰。 许多肿瘤要比产生它们的组织更硬,毕竟医生首先是通过感觉到硬块来发现许多器官癌症的,比如乳腺癌和前列腺癌。现在一些研究者怀疑这些硬块并不是癌症的结果而是原因。 由费城宾夕法尼亚大学生物物理学家Paul Janmey领导的一个研究小组已经发现让乳腺细胞在柔软的凝胶上生长时,它们周期的细胞分裂停止了,而且处于静止状态。任何硬度的刺激——哪怕只是用硬的探针触碰细胞——都足以让细胞开始分裂。 同样地,当加州大学旧金山分校癌症生物学家Valerie Weaver和她的团队在实验室中使用化学物质软化乳房细胞生长的细胞外基质时,他们发现细胞不太可能会变成恶性细胞。这有助于解释为什么乳房组织密度更大的女性更容易患乳腺癌。 一些研究者也报道说在隆胸手术留下的疤痕周围看到了肿瘤的形成。Weaver认为「这需要再次进行观察。」如果联系存在,这可能是通过干扰细胞检测强度的方法来阻止肿瘤生长。 本文选自New Scientist,机器之心编译出品,参与成员:柒柒、汪汪、孟婷、Cc Emily。

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